Impact of Intensive Lifestyle Intervention on Disability-Free Life Expectancy: The Look AHEAD Study

 Edward W. Gregg, Ji Lin, Barbara Bardenheier, Haiying Chen, W. Jack Rejeski, Xiaohui Zhuo, Andrea L. Hergenroeder, Stephen B. Kritchevsky, Anne L. Peters, Lynne E. Wagenknecht, Edward H. Ip, and Mark A. Espeland, for the Look AHEAD Study Group*

 

Diabetes Care 2018, 41(5): 1040-1048.

https://care.diabetesjournals.org/content/41/5/1040.long

 

O Look-AHEAD (Action for Health in Diabetes) é um estudo multicêntrico avaliando intervenção intensiva de estilo de vida em 5.145 pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e sobrepeso ou obesidade, comparando uma estratégia de reunião semanais para orientação de 175 minutos semanais de exercício físico moderado/intenso, além de perda de peso de 7% ao longo de 6 meses, com reavaliações periódicas, com uma estratégia de aconselhamento geral de diabetes ao longo de 10 anos. 

Esse estudo, já discutido previamente no clube de revista (http://clubederevistaendo.blogspot.com/2012/06/comentario-do-clube-de-revista-de_08.html), não encontrou diferenças em desfechos cardiovasculares compostos entre o grupo intervenção e controle. Porém, devido ao grande número de dados obtidos durante o seguimento, diversas análises secundárias foram realizadas, como é o caso do artigo apresentado.

A proposta do artigo é analisar se a intervenção intensiva teria algum impacto no número de anos de vida sem incapacidade dos pacientes. Para isso, os autores utilizam um Modelo Oculto de Markov para consolidar dados obtidos pelo questionário SF-36 em categorias de incapacidade, além de estimar incidências de incapacidade (permanente ou transitória) por uma regressão de Poisson para então incorporar estes dados em um modelo de Markov para cálculo de anos de vida sem incapacidade. 

Os resultados obtidos indicam que a intervenção intensiva está associada a um aumento de 0,8 a 0,9 anos de vida sem incapacidade em mulheres e em pacientes sem doença cardiovascular estabelecida, sem impacto nos anos de vida totais, com possibilidade de efeito maior caso se assuma que o benefício da intervenção perdure após o tempo de seguimento no estudo. Pontos discutidos no Clube incluíram:

• A diminuição do poder do estudo Look AHEAD devido à avanços na terapia durante o período do estudo, resultando em menos eventos que os planejados no grupo controle;

• Necessidade de interpretação crítica do achado de falta de benefício de intervenção intensiva, dado que o grupo controle também recebeu orientações nutricionais e de exercício;

• Possibilidade de efeitos maiores em análise por protocolo, visto que a adesão às medidas propostas foi baixa no grupo intervenção, podendo haver maior benefício em pacientes motivados;

• Atraso de cerca de 1 ano em desenvolvimento de incapacidade em pacientes com intervenção intensiva, que ocorria de maneira mais frequente apenas no primeiro ano de estudo;

• Prejuízo da precisão da análise devido à perda de granularidade ao se fazer análise por matriz de Markov e não por micro simulação de Monte Carlo;

 

Pílula do Clube: a intervenção  intensiva de estilo de vida do estudo Look AHEAD acarretou em benefício de cerca de 1 ano no tempo de vida sem incapacidade em mulheres e pacientes sem doença cardiovascular. Dificuldades de adesão ao protocolo provavelmente subestimam benefício em pacientes motivados a se comprometerem a realizar dieta e exercício físico de forma sistemática e duradoura

 

Discutido no Clube de Revista de 08/11/2021.

Cardiovascular and Renal Disease Burden in Type 1 Compared with Type 2 Diabetes: A Two-Country Nationwide Observational Study

 Robin Kristófi, Johan Bodegard, Anna Norhammar, Marcus Thuresson, David Nathanson, Thomas Nyström, Kåre I Birkeland, Jan W Eriksson 

 

 

Diabetes Care 2021, 44(5):1211-1218.

https://care.diabetesjournals.org/content/44/5/1211.long

Diabetes afeta aproximadamente 500 milhões de pessoas e estudos epidemiológicos sugerem que ocorrerá um aumento de até 50% na prevalência até 2045. Dos portadores de diabetes, aproximadamente 90% tem diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e em torno de 5 a 10% tem diabetes mellitus tipo 1 (DM1), sendo que os países escandinavos tem a maior incidência mundial de DM1. Independentemente do tipo de diabetes, há aumento de risco cardiovascular, aterosclerose e doença renal. Em pacientes com DM2, classicamente, atribui-se esse aumento de risco também à obesidade/sobrepeso, dislipidemia e hipertensão arterial, comorbidades comumente associadas. Por outro lado, em pacientes com DM1, acredita-se que o aumento de risco cardiovascular esteja relacionado à duração da doença e à associação com doença renal do diabetes. Estudos prévios comparando a ocorrência de doença cardiovascular (DCV) em pacientes com DM1 e DM2 tiveram resultados conflitantes, alguns demonstrando maior risco cardiovascular em pacientes com DM1, outros com risco semelhante se ajustado para idade e tempo de diabetes.

O objetivo do estudo em questão foi comparar a prevalência e incidência de doença cardiovascular e renal em pacientes com DM1 e DM2 em registros populacionais da Noruega (Diabetes Norwegian Full Population Study - DAPHNE) e Suécia (Diabetes Swedish Full Population Study - DAISY), onde todos os pacientes são cadastrados e é possível obter dados individuais da saúde de toda a população. Dados foram coletados de todos os pacientes com diabetes na Suécia e dos maiores de 18 anos na Noruega, sendo realizado entre 2013 e 2015 (Noruega)/2016 (Suécia).

A população incluiu pacientes com diabetes entre 18-84 anos e definiu portadores de DM1 se houve prescrição de insulina de curta ação no início do tratamento ou dentro de 6 meses do início de insulina basal, além de diagnóstico hospitalar de DM1, enquanto portadores de DM2 todos que receberam drogas que reduzem glicemia, exceto diagnóstico DM1, síndrome dos ovários policísticos ou diabetes gestacional. Avaliação da validade dos critérios para diagnóstico de DM1 foi realizada em comparação com outros estudos como a coorte NDR de 2016 com resultados demonstrando acurácia. Desfechos analisados foram: mortalidade por todas as causas e por DCV, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC), DRC e composto de DCV ou renal (IC, IAM, AVC, morte CV ou DRC). Foi empregada regressão de COX para cálculo do hazard ratio (ajustado para idade) e IC 95% para cada desfecho de acordo com tipo de DM.

No total, 543.572 pacientes foram incluídos, sendo 59.331 com DM1 e 484.241 com DM2, seguimento médio de 2,6 anos. No baseline, a análise estratificada por idade demonstrou prevalência de DCV similar, com aumento de ocorrência a partir dos 40 anos. Por outro lado, a ocorrência de DRC foi mais precoce e mais prevalente em todas as idades nos portadores de DM1, com a diferença entre DM1 e DM2 diminuindo com o avançar da idade. Ao longo do seguimento, a ocorrência de DCV, DRC, IC e IAM entre 65-79 anos e AVC entre 40-54 anos foi maior em portadores de DM1. A mortalidade por todas as causas foi similar entre os grupos, porém a mortalidade CV foi maior em DM1 entre 55-64 anos e 70-79 anos. Pontos discutidos no Clube de Revista:

• Estudo de adequada qualidade técnica com dados confiáveis e coorte grande;

• Na tabela do baseline alguns poucos pacientes classificados como DM1 utilizavam glibenclamida, porém definição utilizada foi validade e demonstrou ser acurada;

• O risco CV similar entre DM1 e DM2 sem DCV prévia, além do aumento importante relacionado à idade, demonstra importância de avaliar ambos os pacientes quanto a doenças cardiovasculares;

• Existe propensão genética à DRC estabelecida, portanto possivelmente a validade externa possa estar comprometida;

• Há limitação por não disponibilizar dados de HbA1c, perfil lipídico, PA, obesidade, dados socioeconômicos.

Pílula do Clube: o presente estudo demonstrou que a ocorrência de DCV ajustada pela idade, em geral, foi discretamente mais alta em DM1 em relação a pacientes com DM2. A prevalência de DRC foi consistentemente maior em portadores de diabetes tipo 1.

Discutido Clube de Revista em 01/11/2021.

Use of the Short-acting Insulin Analogue Lispro in Intensive Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: Importance of Appropriate Replacement of Basal Insulin an Time-Interval Injection-meal

 P. Del Sindaco, M. Ciofetta, C. Lalli, G. Perriello, S. Pampanelli, E. Torlone, P. Brunetti, G.B. Bolli

 

Diabet Med 1998, 15(7):592-600.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9686700/

 

Os análogos de insulinas de ação rápida, como a lispro, na época de seu lançamento, prometiam como maior vantagem a mais rápida absorção, reduzindo, portanto, o tempo de hipoinsulinemia pós-prandial após a sua aplicação. Isso melhoraria os níveis de glicemia pós-prandial e reduziria a frequência de hipoglicemias. No entanto, até o momento do lançamento deste estudo, outras pesquisas haviam falhado em demonstrar substancial melhora no controle glicêmico de pacientes utilizando insulina de ação rápida em comparação aos pacientes utilizando a insulina regular convencional.

A hipótese proposta no estudo, é de que, dado que a insulina lispro tem duração de ação mais curta que a insulina regular, haveria uma janela de hipoinsulinema, visto que na época se utilizavam rotineiramente apenas 1 ou 2 aplicações basais de insulina NPH. A proposta dos pesquisadores foi comparar o esquema habitual versus um esquema de múltiplas aplicações de insulina basal NPH, junto às refeições, avaliando se isso seria suficiente para melhorar o controle glicêmico quando em uso de insulina lispro.

Foram selecionados 69 pacientes com DM1, do Centro de Diabetes da Universidade de Perugia, que estivessem com o controle glicêmico ótimo (HbA1C entre 6,0 e 7,5%). Os paciente foram divididos em 4 grupos diferentes. Em cada grupo houve duas propostas terapêuticas diferentes e os pacientes ficaram 3 meses em cada proposta, sendo então realizado crossover para a outra intervenção.

No grupo 1, metade dos pacientes recebeu NPH 1-2x/dia e regular antes do café, almoço e jantar; e a outra metade recebeu NPH 1-2x/dia e lispro antes do café, almoço e jantar. Foi mais frequente a ocorrência de hipoglicemia nos pacientes em uso de lispro, além de ter havido mais hiperglicemia de jejum, pré-refeição e noturna. Não houve diferença significativa nos níveis de hemoglobina glicada.

No grupo 2, metade dos pacientes recebeu NPH 1-2x/dia + regular antes do café, almoço e jantar; e a outra metade recebeu NPH 3-4x/dia + lispro antes do café, almoço e jantar. Os pacientes que receberam lispro tiveram níveis glicêmicos médios menores, além de glicemias pós-prandiais menores e uma redução da hemoglobina glicada de cerca de 0,35%.

No grupo 3, metade dos pacientes recebeu NPH 3-4x/dia + regular antes do café, almoço e jantar; e a outra metade recebeu NPH 3-4x/dia + lispro antes do café, almoço e jantar. A glicemia média se manteve menor no grupo que recebeu lispro e a hemoglobina glicada também foi menor (embora a diferença tenha sido menor do que a encontrada no grupo 2).

No grupo 4, ambos os grupos receberam NPH 1-2x/dia e regular antes do café, almoço e janta. Um dos grupos recebeu a regular 10-40min antes das refeições e o outro recebeu na hora das refeições. Os pacientes que receberam a regular 10-40min antes das refeições tiveram níveis de glicemia, hemoglobina glicada e número de episódios de hipoglicemia menores.

Desta forma, o estudo chega a conclusão de que para que a insulina lispro consiga melhorar significativamente o controle glicêmico, deve haver cobertura suficiente de insulina basal durante o dia, sendo neste estudo, com insulina NPH 3-4x ao dia. No Clube de Revista, foram debatidos os seguintes pontos:

• O estudo acaba dividindo seu “n” total em 4 grupos distintos, sem correlação direta entre si. Temos, então, 4 ensaios clínicos concomitantes, mas com amostras pequenas;

• Não há descrição clara do cálculo amostral nem do motivo de o número de participantes ser diferente entre os grupos;

• O estudo realizou crossover, mas sem período de washout descrito.

• No grupo 3, em que ambos recebem mais doses de insulina NPH, houve claramente uma diferença menor do que a encontrada no grupo 2. Porém, tal achado parece ter sido minimizado pelos autores. Isto pode sugerir um interesse maior em demonstrar a superioridade da insulina lispro, na época;

Pílula do Clube: Este estudo conseguiu responder alguns dos questionamentos mais importantes a respeito do uso dos análogos de insulina de ação rápida. Apesar de algumas limitações metodológicas, em parte justificadas pelo cenário científico de mais de 20 anos atrás, as informações obtidas por ele são de grande valia para a prática clínica até hoje. A insulina NPH quando combinada com análogo de insulina de ação rápida deve ser utilizada em esquema de múltiplas aplicações, pelo menos 3x/dia.

 

Discutido no Clube de Revista de 25/10/2021.

Preoperative Vitamin D Deficiency is a Risk Factor for Postthyroidectomy Hypoparathyroidism: Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies

 Konstantina D. Vaitsi, Panagiotis Anagnostis, Stavroula Veneti, Theodosios S. Papavramidis, and Dimitrios G. Goulis

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2021, 106 (4):1209-1224 

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/106/4/1209/6117905?redirectedFrom=fulltext

O objetivo da presente metanálise de estudos observacionais foi sintetizar as melhores evidências a respeito da associação entre o status pré-operatório de vitamina D e o risco de hipoparatireoidismo. A busca foi realizada em três bancos de dados (PubMed, CENTRAL e Scopus) até 31 de outubro de 2020. Os elementos PICO foram utilizados como critérios de inclusão, sendo a população definida como aqueles submetidos a tireoidectomia total ou parcial associada ou não a esvaziamento cervical, a exposição sendo a deficiência de vitamina D (VDD) definida como grave se abaixo de 10 ng/mL, leve entre 10-20 ng/mL e insuficiente (VDI) entre 20-30 ng/mL, o comparador utilizado foi a suficiência de vitamina D (VDS), níveis entre 30-50 ng/mL. O desfecho foi o hipoparatireoidismo pós-operatório transitório ou permanente (duração > 6 meses). Foram comparados pacientes com VDD/VDI e pacientes com VDS pré-operatório, pacientes com vitamina D ≤ a 20 ng/mL e > 20 ng/mL no pré-operatório e aqueles com vitamina D ≤  10 ng/mL e > 10 ng/mL no pré-operatório. Além disso, foram planejadas análises de sensibilidade para investigar fatores de confusão, como o uso pré-operatório de vitamina D ou suplementos de cálcio, patologia da tireoide, tipo de cirurgia e volume do cirurgião, qualidade e desenho do estudo (prospectivo ou retrospectivo). 

Foram incluídos trinta e nove estudos na análise quantitativa (61.915 casos com hipoparatireoidismo transitório, 5.712 com hipoparatireoidismo permanente e 9.000 com VDD/VDI pré-operatório). As definições de deficiência/insuficiência de vitamina D variaram muito entre os estudos, bem como houve muita variabilidade na definição de hipoparatireoidismo, uma vez que essa se resumia, na maioria dos estudos  incluídos, ao valor do cálcio corrigido, sendo considerado os valores de paratormônio (PTH) apenas em 8 estudos. Pacientes com VDD demonstraram um risco maior de hipoparatireoidismo transitório em comparação com aqueles com suficiência de vitamina D pré-operatória (RR 1,92; IC95% 1,50 a 2,45; I2=85%). Esses resultados permaneceram significativos para pacientes com concentrações pré-operatórias de vitamina D ≤ 20 ng/mL (VDD leve; RR 1,46; IC95% 1,10 a 1,94; I2=88%) e ≤ 10 ng/mL (VDD grave; RR 1,98; IC95% 1,42 a 2,76; I2=85%). O risco de hipoparatireoidismo permanente aumentou apenas em casos com VDD grave (RR 2,45; IC95% 1,30 a 4,63; I2=45%). Nenhuma diferença foi evidente na análise de subgrupo de acordo com o desenho do no estudo, no entanto quando a análise foi restrita a estudos classificados como de alta qualidade a associação entre VDD/VDI e hipoparatireoidismo transitório e definitivo perderam significância. Principais pontos discutidos no Clube:

• O fato de a metanálise incluir estudos muito diferentes entre si em tamanho de população, critérios diagnósticos de hipoparatireoidismo e definições de deficiência/insuficiência de vitamina D tornou a comparações entre eles muito difícil e levou a resultados pouco confiáveis;

• Apesar de pré-definidas análises de sensibilidade para reduzir fatores de confusão relacionadas ao uso pré-operatório de vitamina D e suplementos de cálcio, patologia da tireoide, tipo de cirurgia e experiência do cirurgião, as mesmas não foram viáveis devido a alta heterogeneidade e/ou ausência de dados necessária para esta compilação; 

• Observou-se na tabela de dados demográficos que a informação sobre quanto tempo antes da cirurgia a vitamina D foi dosada não constava na maioria dos estudos, podendo se deduzir que os resultados poderiam variar entre dias, meses ou até anos antes;

• No forest plot dos resultados principais observamos que 2 estudos foram excluídos sem explicação prévia do porque, apenas na discussão do artigo foi trazido que houve a necessidade de se excluir 2 artigos visto uma limitação relacionada ao idioma, no entanto não se detalhou qual foi esta limitação.

Pílula do Clube: apesar de a presente metanálise ter demonstrado que há associação de deficiência/insuficiência de vitamina D pré-operatória e risco de hipoparatireoidismo, concluímos que os dados apresentados são de baixa qualidade e confiabilidade, não podendo ser extrapolados para a prática clínica.

Discutido no Clube de Revista no dia 18/10/2021.

Letrozole versus testosterone for promotion of endogenous puberty in boys with constitutional delay of growth and puberty: a randomized controlled phase 3 trial

 Tero Varimo, Hanna Huopio, Laura Kariola, Sirpa Tenhola, Raimo Voutilainen, Jorma Toppari, Sanna Toiviainen-Salo, Esa Hämäläinen, Mari-Anne Pulkkinen, Mitja Lääperi, Annika Tarkkanen, Kirsi Vaaralahti, Päivi J Miettinen, Matti Hero, Taneli Raivio

Lancet Child Adolesc Health 2019 Feb;3(2):109-120.

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2352-4642(18)30377-8

Dentre as causas de atraso puberal está o atraso constitucional do crescimento e da puberdade (ACCP), que é a causa mais comum, cujo tratamento é a espera vigilante ou testosterona. O objetivo do estudo foi comparar o efeito do letrozol (inibidor da aromatase, que inibe a conversão da androstenediona em estrona e da testosterona em estradiol, retardando a maturação epifisária e podendo ativar o eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal) e da testosterona na progressão da puberdade em meninos com ACCP. 

Foi realizado um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto, de fase 3, em ambulatório de hospitais universitários escandinavos. Os meninos elegíveis tinham idade≥14 anos, apresentavam atraso puberal, volume testicular ≥ 2,5 mL e < 4 mL, testosterona sérica < 5 nmol/L (114 ng/dl) ou volume testicular <2,5 mL + testosterona sérica ≥1 nmol/L (28,8 ng/dl). Em julho de 2015 foram incluídos meninos em Tanner G2 com testosterona sérica < 3 nmol/L (86ng/dl). Os critérios de exclusão foram doenças crônicas, hipogonadismo, anomalias cromossômicas ou uso crônico de medicamentos que podem afetar a mineralização óssea. Os desfechos primários foram avaliar alterações no volume testicular e marcadores hormonais da puberdade (testosterona, LH, FSH e inibina B séricas e LH urinário) 6 meses após o início do tratamento e os desfechos secundários avaliar mudanças na densidade mineral óssea (DMO) e na composição corporal, incluindo massa magra e porcentagem de gordura corporal.

Entre 2013 e 2017, 142 meninos foram selecionados, 107 foram excluídos, 35 foram elegíveis (letrozol, n = 15 ou testosterona, n = 15 ou espera vigilante n=5). Letrozol, foi usado por via oral 2,5mg/dia/6 meses; testosterona foi usada por via intramuscular, 37,5mg (37,5 – 43,7kg), 50mg (43, 8 – 56,2kg), 62,5mg (56,3 – 68,7kg) e 75 mg (> 68,8kg) a cada 4 semanas por 6 meses. Os pacientes foram avaliados em 0, 3, 6 e 12 meses. Nenhum dos meninos nos grupos de tratamento desistiu do estudo, apenas um participante do grupo de testosterona foi excluído por ter recebido dose maior de testosterona do que a prescrita. A puberdade progrediu em todos os meninos tratados, e nenhum foi readmitido no ambulatório para reavaliação da puberdade tardia. Os meninos tratados com letrozol tiveram maior aumento no volume testicular do que os tratados com testosterona. Ambos os tratamentos aumentaram a velocidade de crescimento em 6 meses, porém durante este período os meninos que receberam testosterona cresceram um pouco mais rápido e tiveram concentrações de IGF-1 mais altas. A progressão da idade óssea não diferiu entre os grupos. As mudanças na altura adulta prevista foram semelhantes entre os grupos de tratamento e não houve diferenças na DMO. Os seguintes pontos foram discutidos:

• A altura é uma grande preocupação desses pacientes e o que os faz procurar atendimento, e o letrozol não se mostrou melhor em relação à altura;

• Letrozol se mostrou superior a testosterona apenas no volume testicular;

• Uma das propostas do uso do letrozol seria de avançar menos a idade óssea do que a testosterona, o que não foi visto, já que o avanço de idade óssea não diferiu entre os grupos. 

Pílula do Clube: O letrozol não se mostrou superior a terapia padrão realizada com testosterona no tratamento do atraso constitucional. O efeito do tratamento com inibidor de aromatase na função social, imagem corporal, autoestima, arquitetura óssea e altura adulta não são claros e precisam ser abordados em estudos futuros.

Discutido no Clube de Revista de 11/10/2021.