Nasser A. Dhayat, Olivier Bonny, Beat Roth, Andreas Christe, Alexander Ritter, Nilufar Mohebbi, Nicolas Faller, Lisa Pellegrini, Giulia Bedino, Reto M. Venzin, Philipp Grosse, Carina Hüsler, Irene Koneth, Christian Bucher., Rosaria Del Giorno, Luca Gabutti, Michael Mayr, Urs Odermatt, Florian Buchkremer, Thomas Ernandez, Catherine Stoermann Chopard, Daniel Teta, Bruno Vogt, Marie Roumet, Luca Tamò, Grazia M. Cereghetti, Sven Trelle, and Daniel G. Fuster.
N Engl J Med 2023, 388(9):781-791.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2209275
A nefrolitíase é uma das condições mais comuns que afetam o rim e é caracterizada por um alto risco de recorrência. Os diuréticos tiazídicos são amplamente utilizados na prevenção de recorrência de cálculos renais, mas dados sobre sua eficácia e os efeitos dose-resposta são limitados.
Um estudo duplo-cego randomizado e controlado por placebo (NOSTONE) foi conduzido para avaliar três doses de hidroclorotiazida (HCTZ) em pacientes com cálculos renais recorrentes contendo cálcio. Os principais critérios de elegibilidade incluíam idade igual ou superior a 18 anos, pelo menos dois episódios de cálculos renais nos últimos 10 anos e qualquer cálculo renal anterior que contivesse pelo menos 50% de oxalato de cálcio, fosfato de cálcio ou uma mistura de ambos. O estudo excluiu pacientes com causas secundárias de cálculos renais, bem como aqueles que estavam recebendo medicamentos que poderiam interferir na formação de cálculos renais. Durante o estudo, todos os pacientes receberam recomendações dietéticas para a prevenção de cálculos renais com base nas diretrizes atuais.
Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1:1:1 para receber HCTZ na dose de 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg ou placebo uma vez ao dia. A duração planejada do tratamento foi de 3 anos, exceto para pacientes inscritos durante o último ano do estudo, para os quais o tratamento foi planejado para durar de 2 a 3 anos. A randomização foi estratificada de acordo com o número de episódios de cálculos renais que cada paciente teve durante os 10 anos anteriores à inscrição no estudo. No momento da randomização, os pacientes foram submetidos a um estudo de tomografia computadorizada (TC) de baixa dose, realizado sem contraste intravenoso, limitado aos rins. Todos os pacientes tiveram uma visita de acompanhamento clínico 3 meses após a randomização e anualmente a partir de então, bem como uma visita telefônica a cada 3 meses.
O desfecho primário foi um composto de recorrência sintomática ou radiológica de cálculos renais. A recorrência sintomática foi definida como a passagem visível de um cálculo com ou sem sintomas típicos associados (como dor no flanco ou na região lombar e hematúria) ou como a presença de um cálculo sintomático ou assintomático cuja remoção cirúrgica foi determinada. Se um paciente apresentou sintomas durante o teste que sugeriam uma possível passagem de cálculos, mas nenhum cálculo visível foi observado, os investigadores locais avaliaram os sintomas do paciente e julgaram se ocorreu uma passagem de cálculos. A recorrência radiológica foi definida pelo aparecimento de novos cálculos na imagem ou pelo aumento dos cálculos existentes observados na imagem inicial.
Os desfechos secundários foram os desfechos individuais de recorrência sintomática e radiológica, bem como alterações nas variáveis laboratoriais. Razões relativas de supersaturação da urina, que indicam o grau pelo qual a concentração de oxalato de cálcio ou fosfato de cálcio na urina excede a solubilidade de equilíbrio, foram calculados com o uso do software EQUIL.
Entre 30 de março de 2017 e 31 de outubro de 2019, 416 pacientes foram randomizados para receber doses de 12,5 mg (105 pacientes), 25 mg (108 pacientes) ou 50 mg (101 pacientes) de HCTZ uma vez ao dia ou placebo uma vez ao dia (102 pacientes). As características demográficas e clínicas dos pacientes foram bem equilibradas. A idade mediana dos pacientes foi de 49 anos, e 85 pacientes (20%) eram mulheres. No baseline, 258 pacientes (63%) apresentavam hipercalciúria, que foi definida como taxa de excreção de cálcio superior a 200 mg em 24 horas. A não adesão, definida como falta de mais de 20% das doses diárias de hidroclorotiazida ou placebo com base no relato do paciente, foi de 26% no grupo placebo, 15% no grupo de 12,5 mg de HCTZ, 24% no grupo de 25 mg de HCTZ e 26% no grupo de 50 mg de HCTZ.
Durante o acompanhamento (2,9 anos), a incidência de recorrência de cálculos não diferiu substancialmente entre os quatro grupos. Um evento de desfecho primário ocorreu em 60 de 102 pacientes (59%) no grupo de placebo, em 62 de 105 pacientes (59%) no grupo de 12,5 mg de HCTZ (RR 1,33; IC95%, 0,92 a 1,93), em 61 de 108 pacientes (56%) no grupo de 25 mg (RR 1,24; IC95%, 0,86 a 1,79) e em 49 de 101 pacientes (49%) em o grupo de 50 mg (RR 0,92; IC95%, 0,63 a 1,36). Não houve relação entre a dose de HCTZ e a ocorrência de um evento de desfecho primário (P=0,66). Hipocalemia, gota, diabetes mellitus de início recente, alergia cutânea e nível de creatinina plasmática superior a 150% do nível basal foram mais comuns entre os pacientes que receberam HCTZ do que entre os que receberam placebo. Diabetes mellitus de início recente, hipocalemia, gota, alergia cutânea e nível de creatinina plasmática superior a 150% do nível basal foram mais comuns no grupos HCTZ do que no grupo placebo. A incidência de eventos adversos graves não foi maior com HCTZ do que com placebo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
Os pontos fortes do estudo são: desenho prospectivo, duplo-cego e multicêntrico; grande tamanho da amostra; visitas de acompanhamento anuais presenciais, complementadas por visitas telefônicas. O uso de imagens altamente sensíveis e específicas (TC dos rins) quase elimina a possibilidade de subdetecção de eventos de desfecho primário. O desfecho primário escolhido inclui o mais significativo clinicamente (recorrência sintomática) e o mais sensível (recorrência radiológica); juntos, eles fornecem uma visão abrangente de quaisquer efeitos potencialmente relevantes.
As limitações do estudo são: as mulheres estavam sub-representadas na população experimental, e a maioria dos pacientes eram brancos. Houve alta incidência de não adesão — até 26%. Não se sabe se os resultados observados também se aplicam a outros tiazídicos (faltam estudos). Como o acompanhamento médio foi de 2,9 anos, os achados não excluem a possibilidade de que a HCTZ possa conferir benefícios com um acompanhamento mais longo.
Se o estudo tivesse incluído apenas pacientes com níveis elevados de cálcio na urina, em vez de pacientes com qualquer cálculo renal anterior que contivesse pelo menos 50% de oxalato de cálcio, fosfato de cálcio ou uma mistura de ambos, os resultados poderiam ter sido diferentes.
Pílula do Clube: apesar das limitações apontadas, o tratamento com HCTZ não parece diferir substancialmente do placebo na prevenção da recorrência de cálculos renais em pacientes com alto risco de recorrência.
Discutido no Clube de Revista de 03/04/2023.
