Follow-up of Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Rodney A. Hayward, Peter D. Reaven, Wyndy L. Wiitala, Gideon D. Bahn, Domenic J. Reda, Ling Ge, Madeline McCarren, William C. Duckworth, and Nicholas V. Emanuele for the VADT Investigators.

N Engl J Med 2015, 372:2197-206.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1414266

Trata-se de uma coorte observacional com o objetivo de avaliar desfechos cardiovasculares no seguimento do The Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) por pelo menos cinco anos após a conclusão do estudo, em que os pacientes retornavam aos cuidados usuais. O ensaio clínico inicial com 1.791 pacientes teve duração média de 5,6 anos, era randomizado, aberto e comparava controle glicêmico intensivo vs. terapia padrão. Todos recebiam AAS e estatina além de metformina, glimepirina, rosiglitazona e/ou insulina (de acordo com alvos atingidos). Ao final desta intervenção, não houve redução nas taxas de eventos cardiovasculares maiores entre os grupos. O seguimento foi realizado através da coleta de informações fornecidas pelos pacientes sobre eventos CV maiores (IAM, AVC ou amputações) e registros nacionais dos sobreviventes após fase ativa do VADT por consulta a bases de dados centrais (Centers for Medicare and Medicaid Services, Medicare claims files, the VA death files, and the National Death Index). Os dados coletados até dezembro de 2013 tinham mediana de 11,8 anos e os dados integrais de 9,8 anos. A coorte total era composta por 92,4% dos participantes; 77,7% foram os que aceitaram participar do seguimento, compondo a coorte de sobreviventes. O desfecho primário era tempo até o primeiro evento CV maior (IAM, AVC, surgimento ou piora da IC, morte por causas CV ou amputações por gangrena isquêmica) e os secundários eram mortalidade por DCV e mortalidade total. A HbA1c que ao término da fase ativa do VADT tinha diferença média de 1,5% entre os grupos (6.9% vs. 8.4%) tornou-se semelhante nos anos de seguimento. Ao final da mediana de 9,8 anos de acompanhamento, o grupo que havia recebido inicialmente terapia intensiva apresentou redução de eventos CV maiores (HR 0,83; IC95% 0,70-0,99; P = 0,04), porém não houve redução na mortalidade por causas cardiovasculares (HR 0,88; IC95% 0,64-1,20; P = 0,42) e na mortalidade total (HR 1,05; IC95% 0,89-1,25; P = 0,54) com média de seguimento de 11,8 anos para último desfecho. Durante o clube de revista, foram discutidos os seguintes aspectos:

• O cálculo de amostra necessário para obter o poder estabelecido para desfechos cardiovasculares no trabalho inicial contava com ocorrência de uma quantidade maior de eventos do que ocorreram, porém, apesar da menor incidência de casos, não houve aumento da amostra ou do tempo de intervenção;
• Os desfechos do seguimento foram diferentes do trabalho original, dando ênfase a desfechos duros;
• Como limitações, foi um seguimento observacional de um ECR aberto, predominantemente em homens que informavam sobre eventos através de questionários preenchidos pelos próprios pacientes. Também não houve descrição exata de quais medicações estavam sendo utilizadas e em qual porcentagem da população.

Pílula do clube: O controle glicêmico intensivo (HbA1c aproximadamente 7% inicialmente) é capaz de reduzir desfechos cardiovasculares em longo prazo em pacientes com DM tipo 2, embora não seja capaz de reduzir mortalidade geral.

Discutido no Clube de Revista de 15/06/2015.

Subclinical Thyroid Dysfunction and Fracture Risk: A Meta-analysis

Manuel R. Blum, Douglas C. Bauer, Thin-Hai Collet, Howard A Fink, Anne R Cappola, Bruno R da Costa, Christina D Wirth, Robin P Peeters, Bjern O Asvold, Wendy P J den Elzen, Robert N Luben, Misa Imaizumi.

JAMA 2015, 313: 2055-2065.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2297170

Trata-se de metanálise de dados individuais de estudos de coorte prospectivos realizados até março de 2015. O objetivo principal era avaliar a associação entre disfunção tireoidiana subclínica e risco de fraturas, além de estabelecer a relação com a idade, sexo e TSH dos participantes. Foram incluídos todos os estudos que apresentassem medidas de TSH e T4 livre e tivessem seguimento com avaliação de fraturas como desfecho. Os estudos com pacientes com disfunção tireoidiana estabelecida ou uso de medicações que interferissem no funcionamento da tireóide foram excluídos. Os estudos incluídos forneciam os dados individuais dos participantes (características, função tireoidiana, dados do metabolismo ósseo e fraturas). O desfecho primário era a ocorrência de fratura de quadril (excluindo pacientes com prótese ou fratura patológica). Os desfechos secundários eram a ocorrência de fraturas de qualquer origem, excluindo áreas não afetadas pela fragilidade óssea (ex. face e dedos) e fraturas identificadas apenas em radiografias. Após a análise inicial, foi feita uma análise de sensibilidade, ajustando os resultados para as seguintes variáveis: diabetes, medicações que interferissem no eixo tireoidiano, exclusão de estudos com perdas acima de 5%, exclusão de estudos sem avaliação de T3/T4 livre. Entre os 1.371 estudos identificados inicialmente, 13 foram selecionados (n=70.298). Os estudos tinham uma média de 12 anos de seguimento, com participantes com média de 64 anos de idade, 63% mulheres. Após os ajustes realizados, o hipertireoidismo subclínico foi associado a maior risco para fraturas de quadril (HR 1,36; IC95% 1,13-1,64), qualquer fratura (HR1,28; IC95% 1,06-1,53) e fraturas de coluna (HR 1,51; IC95% 0,93-2,45). Apenas dois estudos individualmente mostraram associação entre hipertireoidismo subclínico e fratura de quadril e nenhum estudo mostrou associação com desfechos secundários. Quando realizadas as subanálises, verificou-se tendência a fraturas de coluna entre os homens com hipertireoidismo subclínico (HR 3,61; IC95% 1,76-7,41) quando comparados a mulheres (HR 1,17; IC 95% 0,63-2,19). De acordo com as categorias de TSH, o risco de fraturas de quadril, coluna e qualquer fratura eram maiores em pacientes com TSH mais baixo (HR 3,57; IC95% 1,88-6,78). Não houve associação entre hipotireoidismo subclínico e risco de fraturas (HR 0,96; IC95% 0,83-1,10). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Observou-se associação positiva entre hipertireoidismo subclínico e risco de fraturas, mesmo após ajustes. A informação de que este risco é maior entre aqueles com menor TSH é relevante na prática clínica;

·         Corroborando a ausência de base fisiopatológica para esta hipótese, o hipotireoidismo subclínico não teve associação com aumento de risco de fraturas;

·         A maior parte dos estudos só apresentava função tireoidiana no baseline e não apresentava as medidas de T4 e T4 livre, fundamentais para a definição de hipertireoidismo subclínico;

·         Pela ausência de ensaios clínicos controlados, não é possível afirmar que o tratamento do hipertireoidismo subclinico tenha algum papel na prevenção de fraturas.

Pílula do Clube: O hipertireoidismo subclínico está associado a aumento no risco de fraturas, principalmente entre indivíduos com TSH ≤ 0,1 mU/L, mas ainda não há evidências para afirmar que o tratamento desta condição possa prevenir a ocorrência de fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 01/06/2015.

N-of-1 (Single-Patient) Trials for Statin-Related Myalgia

Tisha R. Joy, Alaa Monjed, Guang Yong Zou, Robert A. Hegele, Charlotte G. McDonald, and Jeffrey L. Mahon.

Ann Intern Med 2014, 160:301-310.

http://annals.org/article.aspx?articleid=1834168

Analisamos no clube de revista a extensão do CONSORT publicado a respeito de estudos N de 1 (CENT) e analisamos o artigo acima em relação ao assunto. Ensaios clínicos N de 1 são estudos onde 1 paciente recebe terapia ativa durante um período de tempo de um “par”, e no outro período recebe placebo ou terapia alternativa. Idealmente é duplo cego e implica, pelo conceito, em ser crossover. O estudo que exemplifica o assunto avaliou estatina vs. placebo por períodos de 3 semanas em relação ao desenvolvimento de mialgia. A ordem para o recebimento de placebo ou estatina foi randomizada e os pacientes e os médicos foram cegados para a intervenção. O desfecho mialgia foi avaliado por escalas análogo visuais e questionário sobre dor. Dez pacientes foram elegíveis, sendo que 8 iniciaram o estudo. Os pacientes tinham alto risco Framingham e média de colesterol LDL de 128 mg/dL. A média de estatinas previamente tentadas foram 3, sendo rosuvastatina e atorvastatina as mais frequentemente tentadas. Cada paciente recebeu a estatina que estava utilizando mais recentemente. Para a avaliação de mialgia por escala análogo-visual, não houve diferença significativa para 7 de 8 pacientes com estatina em relação à placebo. Para o escore de severidade de dor, os pacientes sentiram mais desconforto durante a terapia com estatina, mas essa diferença não alcançou a significância clínica pré-especificada de pelo menos 1 ponto. Não houve diferenças entre níveis de CK e enzimas hepáticas entre tratamento e placebo. Após o estudo, 5 de 7 pacientes tiveram indicação de manter estatina e retomaram o seu uso com seguimento com mediana de 10 meses. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•      Os resultados suportam a prova de conceito que estudos n de 1 podem auxiliar na avaliação de mialgia associada a estatinas em pacientes selecionados;

•      Os escores utilizados não foram validados para mialgia;

•      Não houve cálculo de amostra para análise estatística e a análise estatística de estudos n de 1 engloba conceitos estatísticos bastante complexos, comumente não utilizados em outros trials randomizadas;

•      Neste tipo de estudo, deve-se atentar para possíveis efeitos de carry-over da medicação, uma vez que ela é utilizada diversas vezes pelo mesmo paciente de forma intermitente.

Pílula do Clube: Sintomas associados ao uso de estatinas são questionáveis em muitos pacientes, sendo que este e outros estudos demonstram que muitas vezes os sintomas podem não ser relacionados à medicação. Este tipo de estudo seria também útil para avaliação de paraefeitos comuns apresentados por outras drogas na endocrinologia, como por exemplo, a metformina.

Discutido no Clube de Revista de 25/05/2015.

Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group

JAMA 2015, 313:45-53.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2088851

Trata-se de estudo de avaliação da mortalidade no EDIC, coorte de seguimento dos pacientes que participaram do DCCT. O DCCT foi um ECR publicado no NEJM em 1993 onde 1.441 pacientes com DM1 foram recrutados entre 1983-89, com seguimento médio de 6,5 anos, que demonstrou que o tratamento intensivo versus tratamento conservador reduz o aparecimento e progressão de complicações microvasculares no DM tipo 1. Em 2005 foi publicado no NEJM um estudo com os pacientes do EDIC, que avaliou eventos cardiovasculares após 11 anos do final do ECR, demonstrando redução de eventos cardiovasculares, principalmente IAM não fatal, AVC e morte por evento cardiovascular nos pacientes provenientes do grupo de tratamento intensivo. Levando em consideração que após o encerramento do DCCT o tratamento intensivo foi oferecido a todos os pacientes, após 11 anos não havia diferença de HbA1c entre os pacientes provenientes dos dois grupos, sendo o efeito observado relacionado à redução glicêmica no período inicial do tratamento. O presente estudo foi realizado objetivando avaliar mortalidade nos pacientes do EDIC após 19 anos do encerramento do DCCT. A análise foi feita após registro de 50 óbitos nos pacientes submetidos ao tratamento conservador, com poder de 85% para avaliar hazard ratio de 0,5. A mortalidade geral registrada foi de 0,29%, com redução de risco de 33% nos pacientes inicialmente submetidos ao tratamento intensivo, principalmente às custas de diminuição de morte por doenças renais, cardiovasculares e câncer. Não houve aumento significativo de mortalidade nos pacientes com episódios graves de hipoglicemia, exceto naqueles que apresentaram hipoglicemias acompanhadas de convulsões e/ou coma, no qual houve aumento de risco de 66%. Houve maior número de mortes por suicídio ou acidentes no grupo do tratamento intensivo, sem relação bem estabelecida entre os acidentes e episódios de hipoglicemia. Houve maior risco de mortalidade nos pacientes com HbA1c mais altas, com aumento de 56% do risco para cada 10% de aumento de HbA1c. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos forma discutidos:

·         O estudo apresentou número muito pequeno de perdas durante todo o seguimento, aumentando sua validade externa;

·         O achado inicial de redução das complicações microvasculares no DCCT se manteve no EDIC em relação às macrovasculares e à mortalidade;

·         Após o encerramento do DDCT, quase todos os pacientes foram submetidos a tratamento intensivo, sem diferença na HbA1c entre os grupos após 11 anos, sugerindo que o controle estrito desde o diagnóstico e em longo prazo tem impacto em desfechos de interesse;

·         A intensificação do tratamento das doenças macrovasculares, com a introdução de estatinas, AAS, IECA e beta bloqueadores reduziu o impacto do controle do DM nos desfechos em relação à época do estudo original;

·         O maior número de mortes por suicídio e/ou acidentes nos pacientes do grupo do tratamento intensivo não tem relação causal bem estabelecida;

Pílula do Clube: Em pacientes com DM tipo 1, o controle glicêmico estrito desde o inicio do tratamento, além de diminuir as complicações microvasculares e macrovasculares se associa com diminuição de mortalidade em longo prazo.

Discutido no Clube de 18/05/2015.

Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials

Jacob A Udell, Matthew A Cavender, Deepak L Bhatt, Saurav Chatterjee, Michael E Farkouh, Benjamin M Scirica

Lancet Diabetes Endocrinol 2015 5: 356-366

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(15)00044-3/fulltext

            Trata-se de revisão sistemática com metanálise com objetivo de avaliar se à medida que existe diminuição da glicemia por drogas hipoglicemiantes ou outras estratégias para redução da HbA1c ocorre aumento no risco de insuficiência cardíaca (IC) em pacientes com DM2 ou pré-diabeticos (PDM), além de estabelecer se o risco está associado com diferenças na glicemia alcançada ou no controle de peso. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECR) com participantes com DM2 ou PDM que comparassem drogas hipoglicemiantes ou outras estratégias vs. placebo ou cuidados padrão que tivessem resultado em melhora de controle glicêmico entre os grupos (diferenças médias ≥ 0,1% na HbA1c entre os grupos) e que tivessem analisado desfechos cardiovasculares. Foram utilizadas as bases de dados Ovid Medline, Clinicaltrials.gov, Cochrane Library e resumos online de congressos, sem restrições de idioma, até fevereiro de 2015. Foram excluídos ECR com menos de 1.000 pacientes, com intervenções multifatoriais ou com relato de eventos CV agudos. O desfecho primário analisado foi incidência de IC e os secundários foram eventos CV maiores, morte por causa cardiovascular e AVC, infarto agudo do miocárdio fatal ou não fatal, eventos cardiovasculares com hospitalização (angina instável, revascularização coronariana e IC). Os dados de cada estudo foram considerados por intenção de tratar. Foram incluídos 14 estudos, que tiveram duração média de 4,3 anos, total de 95.502 pacientes, dos quais 3.907 (4%) desenvolveram insuficiência cardíaca. Hipoglicemiantes ou estratégias para redução de glicemia estiveram associadas com redução da HbA1c (0,5% ± 0,33) e ganho de peso (1,7 kg ± 2,8). Elas também aumentaram o risco de IC quando comparadas com cuidados padrão (RR 1,14; IC95% 1,01–1,30; P=0,041). A magnitude destes achados se associou com o tratamento. Houve risco aumentado de IC com tiazolidinedionas (RR 1,42; IC95% 1,15–1,76), intermediário com inibidores da DPP-4 (1,25; IC95% 1,08–1,45) e neutro com a insulina glargina (0,90; IC95% 0,77–1,05). Terapias baseadas em perda intensiva de peso não tiveram associação com IC. Análise por metaregressão mostrou que para cada 1Kg ganhado associado com hipoglicemiantes ou outras estratégias, havia aumento de 7,1% no aumento do risco de desenvolver IC se comparado com cuidados padrão (IC95% 1,0 – 13,6; P = 0,022). Foi discutido no clube de revista:

• Foram selecionados artigos muito heterogêneos para a composição da população da metanálise, visto que misturavam paciente com DM2 e PDM, além de medicações e estratégias de mudança de estilo de vida;
• Grande parte dos estudos selecionados envolvia uso de tiazolidinedionas, medicação que sabidamente aumenta o peso;
• Vários estudos tiveram limitações, incluindo ausência de cegamento, interrupção prematura do tratamento, o que pode restringir a interpretação do verdadeiro efeito das intervenções hipoglicemiantes na IC;
• Apesar de o desfecho primário ser o desenvolvimento de IC, este diagnóstico era feito de formas variadas dentro dos estudos selecionados, já que não eram usualmente os desfechos principais pesquisados, assim como houve variabilidade no conceito de desfechos cardiovasculares maiores.

Pílulas do clube: Quando comparados com cuidados padrão, hipoglicemiantes orais e outras estratégias que diminuem HbA1c aumentam o risco de IC, o que foi mais importante nos estudos que utilizaram TZDs. Os resultados devem ser considerados com cautela, já que houve grande heterogeneidade clínica entre os estudos, e possível viés de aferição do desfecho principal da metanálise.

Discutido no Clube de Revista de 11/05/2015.

Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events

Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Stephen D. Wiviott, Frederick J. Raal, Dirk J. Blom, Jennifer Robinson, Christie M. Ballantyne, Ransi Somaratne, Jason Legg, Scott M. Wasserman, Robert Scott, Michael J. Koren, Evan A Stein for the Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators

N Engl J Med 2015, 372:1500-9.

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1500858

            Neste ensaio clínico randomizado multicêntrico, aberto, controlado, foram selecionados pacientes que completaram o seguimento em 5 estudos fase II e 7 estudos fase III do mesmo medicamento que não tinham apresentado efeitos adversos com necessidade de suspensão da droga. A amostra foi randomizada para terapia padrão para dislipidemia + evolocumab vs. terapia padrão sem placebo (2:1). O primeiro grupo fez acompanhamento com consultas médicas periódicas e o segundo por contato telefônico. Foram selecionados 4.465 pacientes, dos quais 2.976 utilizaram evolocumab e 1.489 foram alocados para o grupo controle. O seguimento médio foi de 11,1 meses. Não foi encontrada diferença na ocorrência de eventos adversos (desfecho primário). Houve redução no desfecho composto de eventos cardiovasculares (HR 0,49 IC95% 0,28 – 0,78, P=0,003). Houve redução de 61% de LDL-colesterol em comparação ao controle (120 vs. 48 mg/dl, P<0,001). Também houve redução de colesterol não-HDL, colesterol total, triglicerídeos e ApoB (P<0,001), além de maior aumento do HDL-colesterol e ApoA1 (P<0,001) com o uso de evolocumab. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Os pacientes selecionados já haviam participado de estudo prévio com a mesma droga e aqueles com efeitos adversos com necessidade de suspensão do tratamento foram previamente excluídos. Logo, a análise de ocorrência de efeitos adversos torna-se prejudicada e subestimada;

·         O acompanhamento dos pacientes do grupo que recebeu evolocumab foi mais próximo em comparação ao controle, o que pode ter alterado a intervenção e aferição de desfechos;

·         A redução no desfecho composto de eventos cardiovasculares pode ser atribuída a menor taxa de revascularização no grupo evolocumab;

·         Foram desconsiderados grupos de acordo com o risco cardiovascular para estratificação das análises;

·         Os níveis de LDL-colesterol utilizados no baseline foram coletados antes dos estudos primários. A redução desses valores durante estes estudos foi desconsiderada na avaliação final;

·         O estudo subsidiado com verbas da indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: O perfil de efeitos adversos (desfecho primário) do evolocumab não pode ser avaliado com base nesse estudo. Os potenciais benefícios da redução de LDL induzida pelo evolocumab devem ser contrabalanceados por seus efeitos adversos, em estudos com delineamento adequado, e seguimento de longo prazo.

Effects of Naltrexone Sustained-Release/Bupropion Sustained-Release Combination Therapy on Body Weight and Glycemic Parameters in Overweight and Obese Patients With Type 2 Diabetes

Priscilla Hollander, Alok K. Gupta, Raymond Plodkowski, Frank Greenway, Harold Bays, Colleen Burns, Preston Klassen, Ken Fujioka

Diabetes Care 2013, 36(12):4022-9.

http://care.diabetesjournals.org/content/36/12/4022.long

Trata-se de ensaio clínico randomizado (COR-Diabetes), com duração de 56 semanas, que se estendeu de maio de 2007 a junho de 2009, para avaliar eficácia e segurança da combinação naltrexone 32 mg + bupropiona 360mg (NB) quanto à perda de peso em pacientes com DM tipo 2 e obesidade. Foram incluídos pacientes adultos com HbA1c entre 7-10%, em uso ou não de antidiabéticos orais, pressão arterial < 145/95 mmHg e IMC 27-45 Kg/m². Foram excluídos usuários de insulina. Todos os participantes recebiam prescrição de dieta hipocalórica e orientações para mudança de estilo de vida (MEV). Foram randomizados 505 pacientes (335 para intervenção - orientações básicas + NB 8mg/90mg, comprimidos de liberação prolongada, 170 para placebo - orientação básica). As doses eram escalonadas semanalmente até alvo de 2 comprimidos 2 vezes/dia. Definiu-se como desfecho primário o percentual de mudança do peso corporal e percentual de participantes que atingiu redução do peso ≥ 5% em 56 semanas. Também se avaliou mudanças na HbA1c, perfil lipídico e redução de peso ≥ 10%. Os resultados foram analisados por intention to treat modificado (NB = 265; placebo = 159). No grupo NB houve perda de 5% do peso vs. 1,8% no grupo placebo (P < 0,001), perda corrigida de 3,2% (~3,4 Kg). Mais pacientes no grupo NB atingiram redução ≥ 5% (44,5 vs. 18, 9%, P < 0,001) e ≥ 10% (18,5 vs. 5,7%, P > 0,001) do peso corporal, comparando-se ao placebo. Houve redução de -0,6 pontos percentuais na HbA1c no grupo NB (-0,6% vs. -0,1%, P < 0,001), uma diferença de 0,5% entre os grupos. Houve mais efeitos adversos no grupo NB, principalmente náusea (42% vs. 7%), constipação (18% vs 7%) e vômitos (18% vs 3,6%). A pressão arterial não foi diferente entre os grupos, mas o grupo placebo teve uma tendência à redução tanto sistólica como diastólica não observada no grupo intervenção. A taxa de dropout do estudo (45%) compreendeu 48% dos pacientes do grupo NB, 30% por efeitos adversos. Os outros estudos avaliando a mesma combinação em pacientes não diabéticos (COR I, II e BMOD) apresentaram dropout semelhante, porém perda de 6-9% do peso. Durante o Clube, foram assinalados os seguintes pontos:

• Tratamento com NB 36/360mg por 1 ano levou à perda corrigida de 3,2% do peso corporal, acompanhada da redução de 0,5% na HbA1c em pacientes com DM e obesidade, perda de peso que foi menor do que a observada nos estudos COR que não arrolaram pacientes com DM;
• Possível efeito hipertensor da bupropiona pode limitar os benefícios da perda de peso quanto ao controle de fatores de risco cardiovascular;
• Náusea foi efeito adverso proeminente, que limitou a adesão, incidindo especialmente nos usuários de metformina;
• Principais limitações: dropout elevado, exclusão de usuários de insulina e agonistas do GLP1;

Pílula do clube: Embora a combinação NB tenha determinado perda de peso em pacientes com DM e obesidade, a elevada incidência de eventos adversos e potencial efeito hipertensor poderão limitar seu uso. Como não foram avaliados desfechos duros, e as perdas foram grandes, o uso desta opção medicamentosa nesse subgrupo de pacientes não parece ser vantajosa por enquanto.

Discutido no Clube de Revista de 27/04/205/15.

Adrenal insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis

Leonie H.A. Broersen, Alberto M. Pereira, Jens Otto L. Jorgensen, Olaf M. Dekkers.

The Journal of Clinical Endocrinoly & Metabolism 2015, 100: 1-10

http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2015-1218

Esta revisão sistemática com metanálise teve como objetivo verificar o percentual de pacientes que desenvolvem insuficiência adrenal (IA) após a suspensão do uso de corticosteroides e, secundariamente, estratificar resultados por via de administração, doença subjacente, dose e duração do tratamento.  Foram selecionados estudos originais avaliando IA em adultos usuários de corticosteroides, confirmado com pelo menos um dos seguintes testes: hipoglicemia insulínica, estimulação com ACTH, CRH ou metirapona. Não houve restrição quanto à dose, duração ou tipo de corticoterapia. Foram buscados ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte e estudos transversais redigidos em inglês, por dois revisores diferentes nas bases PubMed, MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, CENTRAL, Web of Science e CINAHL, publicados a partir de 1975. Foi realizada análise estratificada de IA por forma de administração, dose (baixa, moderada e alta), doença de base (asma -incluindo DPOC, rinite alérgica, distúrbios dermatológicos, doenças reumatologias, transplante renal, neoplasias hematológicas, fibrose cística e doença de Crohn) e duração (<1 mês: curto prazo, >1 mês até 1 ano: médio prazo, > 1 ano: longo prazo). Foram selecionados 74 artigos, totalizando 3.753 participantes. Destes, 1.190 (31%) foram diagnosticados com IA. Baseado na forma de administração, desenvolveram IA 4,2% dos que utilizaram administração nasal (IC95% 0,5 – 28,9), e até 52,2% dos que utilizaram administração intra-articular (IC95% 40,5 – 63,6). Baseado nas doenças, a ocorrência de IA foi de 6,8% na asma com apenas corticosteroide inalatório (IC95% 3,8 – 12,0), e até 60% nas neoplasias hematológicas (IC95% 38,0 – 78,6). O risco também variou de acordo com a dose recebida, 2,4% (IC95% 0,6 – 9,3) para doses baixas até 21,5% (IC95% 12,0 –35,5) para doses altas. Quanto à duração do tratamento, IA ocorreu em 1,4% (IC95% 0,3 – 7,4) em até 28 dias, até 27,4% (IC95% 17,7 – 39,8) nos asmáticos que usaram mais de 1 ano de terapia. Foram discutidos alguns tópicos no clube de revista:

• Como há poucos trabalhos desenhados para análise de IA após uso de corticoide, muitos artigos com diversos vieses foram selecionados para a análise;
•  A maioria dos estudos utilizados não tinha como objetivo avaliar a incidência de IA, o que prejudicou a obtenção de dados, como os sintomas relacionados com IA, que foram relatados separadamente em apenas 10 dos estudos selecionados;
•  Por ser uma metanálise que incluiu estudos com característica muito diferentes (diferentes doenças, durações, vias de administração e tipo de corticoterapia utilizadas), algumas variáveis não puderam ser analisadas;
• Como já era esperado, uso de doses maiores de corticosteroides e por períodos mais prolongados se associaram com maior risco absoluto de IA que as demais formas. Chama a atenção o alto risco de IA com o uso de corticosteroides via intramuscular devido a mecanismo de depósito e também a existência de risco de IA em utilizações inalatórias, tópicas e nasais, classicamente consideradas inofensivas do ponto de vista de supressão da suprarrenal.

Pílula do clube: Não há nenhuma forma, dose, doença ou duração de tratamento em que a IA possa ser completamente descartada. Todos os pacientes usando corticoterapia estão sob risco para IA, sendo necessário informá-los sobre os sintomas e até mesmo considerar testes para investigação de IA após suspensão de doses altas ou períodos prolongados de uso.

Discutido no Clube de Revista de 20/04/2015.

Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1–84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study

Michael Mannstadt, Bart L Clarke, Tamara Vokes, Maria Luisa Brandi, Lakshminarayan Ranganath, William D Fraser, Peter Lakatos, Laszlo Bajnok, Roger Garceau, Leif Mosekilde, Hjalmar Lagast, Dolores Shoback, John P Bilezikian.

Lancet Diabetes Endocrinol 2013, 1: 275–83.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(13)70106-2/abstract

O estudo REPLACE teve por objetivo avaliar a eficácia e segurança de um regime de PTH recombinante 1-84 (rhPTH) subcutâneo, 1 vez ao dia em diferentes doses (50 ug, 75 ug e 100 ug) em pacientes com hipoparatireoidismo. Trata-se de um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, que incluiu pacientes de 18-85 anos com hipoparatireoidismo por mais de 18 meses, que vinham em uso de vitamina D e cálcio oral e tinham níveis séricos de magnésio, creatinina e 25-OH vitamina D normais. O estudo foi separado em 3 etapas: a primeira consistia em otimização das doses de cálcio e vitamina D prévios, a segunda consistia em tratamento por 24 semanas e a terceira consistia em 4 semanas de seguimento. O desfecho primário foi o percentual de pacientes que atingiu três critérios: redução maior do que 50% da dose de cálcio oral, redução maior do que 50% da dose de vitamina D ativa e manutenção de níveis normais de calcio sérico (≥ 7,5 mg/dL). Analisou-se de forma secundária a proporção de pacientes com ≤ 500 mg cálcio oral/% de alteração de dose após o tratamento, e também sintomas de hipocalcemia. Foram arrolados 134 pacientes no estudo e a dose média de cálcio pré-tratamento era 2100 mg/dia e calcitriol era 0,9 ug/dia. O desfecho primário foi atingido por 53% dos pacientes no grupo tratamento e 2% dos pacientes no grupo placebo (P<0,001).  Além disso, 43% dos pacientes no grupo tratamento suspenderam o uso de calcitriol vs. 5% no grupo placebo (P<0,001). O grupo tratamento reduziu a dose de cálcio oral em 52% em média, comparado com 6% no grupo controle (P<0,001) e reduziu a dose de calcitriol em 78% vs 30% no grupo controle (P<0,001). Não houve diferença estatística nos sintomas de hipocalcemia reportados pelos dois grupos (P=0,39). Houve menor excreção urinária de cálcio no grupo placebo, porém associado a menor nível de cálcio sérico. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O rhPTH reduz significativamente a necessidade de uso de cálcio oral e calcitriol em pacientes com hipoparatireoidismo, sem aumento de efeitos adversos em curto prazo;
• Há pouco benefício prático do uso da medicação até o momento, uma vez que a maioria dos pacientes necessita permanecer em uso de carbonato de cálcio e calcitriol e passariam a usar uma droga injetável e de alto custo a mais no dia a dia;
• Não foram avaliados marcadores de turnover ósseo nem outros efeitos dessa medicação sobre o metabolismo ósseo, sendo necessária a avaliação do efeito desta medicação em longo prazo sobre o metabolismo ósseo;
• O estudo foi conduzido inteiramente pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: Apesar de eficaz em reduzir doses diárias de carbonato de cálcio e calcitriol em paciente com hipoparatireoidismo, o rhPTH parece ter pouca vantagem sobre o tratamento convencional, uma vez que necessita ser aplicado de forma subcutânea, não isenta a maioria dos pacientes de usarem cálcio e calcitriol via oral e ainda possui alto custo.

Discutido no Clube de Revista de 13/04/2015.