Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1–84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study

Michael Mannstadt, Bart L Clarke, Tamara Vokes, Maria Luisa Brandi, Lakshminarayan Ranganath, William D Fraser, Peter Lakatos, Laszlo Bajnok, Roger Garceau, Leif Mosekilde, Hjalmar Lagast, Dolores Shoback, John P Bilezikian.

Lancet Diabetes Endocrinol 2013, 1: 275–83.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(13)70106-2/abstract

O estudo REPLACE teve por objetivo avaliar a eficácia e segurança de um regime de PTH recombinante 1-84 (rhPTH) subcutâneo, 1 vez ao dia em diferentes doses (50 ug, 75 ug e 100 ug) em pacientes com hipoparatireoidismo. Trata-se de um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, que incluiu pacientes de 18-85 anos com hipoparatireoidismo por mais de 18 meses, que vinham em uso de vitamina D e cálcio oral e tinham níveis séricos de magnésio, creatinina e 25-OH vitamina D normais. O estudo foi separado em 3 etapas: a primeira consistia em otimização das doses de cálcio e vitamina D prévios, a segunda consistia em tratamento por 24 semanas e a terceira consistia em 4 semanas de seguimento. O desfecho primário foi o percentual de pacientes que atingiu três critérios: redução maior do que 50% da dose de cálcio oral, redução maior do que 50% da dose de vitamina D ativa e manutenção de níveis normais de calcio sérico (≥ 7,5 mg/dL). Analisou-se de forma secundária a proporção de pacientes com ≤ 500 mg cálcio oral/% de alteração de dose após o tratamento, e também sintomas de hipocalcemia. Foram arrolados 134 pacientes no estudo e a dose média de cálcio pré-tratamento era 2100 mg/dia e calcitriol era 0,9 ug/dia. O desfecho primário foi atingido por 53% dos pacientes no grupo tratamento e 2% dos pacientes no grupo placebo (P<0,001).  Além disso, 43% dos pacientes no grupo tratamento suspenderam o uso de calcitriol vs. 5% no grupo placebo (P<0,001). O grupo tratamento reduziu a dose de cálcio oral em 52% em média, comparado com 6% no grupo controle (P<0,001) e reduziu a dose de calcitriol em 78% vs 30% no grupo controle (P<0,001). Não houve diferença estatística nos sintomas de hipocalcemia reportados pelos dois grupos (P=0,39). Houve menor excreção urinária de cálcio no grupo placebo, porém associado a menor nível de cálcio sérico. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O rhPTH reduz significativamente a necessidade de uso de cálcio oral e calcitriol em pacientes com hipoparatireoidismo, sem aumento de efeitos adversos em curto prazo;
• Há pouco benefício prático do uso da medicação até o momento, uma vez que a maioria dos pacientes necessita permanecer em uso de carbonato de cálcio e calcitriol e passariam a usar uma droga injetável e de alto custo a mais no dia a dia;
• Não foram avaliados marcadores de turnover ósseo nem outros efeitos dessa medicação sobre o metabolismo ósseo, sendo necessária a avaliação do efeito desta medicação em longo prazo sobre o metabolismo ósseo;
• O estudo foi conduzido inteiramente pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: Apesar de eficaz em reduzir doses diárias de carbonato de cálcio e calcitriol em paciente com hipoparatireoidismo, o rhPTH parece ter pouca vantagem sobre o tratamento convencional, uma vez que necessita ser aplicado de forma subcutânea, não isenta a maioria dos pacientes de usarem cálcio e calcitriol via oral e ainda possui alto custo.

Discutido no Clube de Revista de 13/04/2015.