Intensive vs Standard Treatment of Hyperglycemia and Functional Outcome in Patients with Acute Ischemic Stroke: The SHINE Randomized Clinical Trial

Johnston KC, Bruno A, Pauls Q, Hall CE, Barrett KM, Barsan W, Fansler A, Van de Bruinhorst K, Janis S, Durkalski-Mauldin VL; Neurological Emergencies Treatment Trials Network and the SHINE Trial Investigators

JAMA 2019, 322(4):326-335

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2738553

            O ensaio clínico randomizado (ECR) Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort (SHINE) foi realizado para avaliar a eficácia do controle glicêmico, nas primeiras 72 horas, intensivo vs. padrão em pacientes com AVC isquêmico agudo, com a hipótese de que o controle intensivo melhoraria o resultado funcional destes pacientes. Trata-se de um ECR, multicêntrico nos EUA, que incluiu pacientes com AVC isquêmico - déficit neurológico agudo com neuroimagem excluindo sangramento, dentro de 12 horas após início dos sintomas, com diagnóstico de DM tipo 2 e glicemia > 110 mg / dL OU glicemia na admissão ≥150 mg/dL naqueles sem DM conhecido, que apresentassem escore basal do NIHSS de 3-22. Teve como desfecho primário a proporção de pacientes com desfecho favorável após 90 dias (Rankin Scale modificada de 0 se escore basal NIHSS 3 – 7; 0 a 1 se NIHSS 8 – 14; 0 a 2 se NIHSS 15 – 22). Foram desfechos secundários: escore NIHSS, índice Barthel e qualidade de vida em 90 dias (Stroke Specific Quality of Life score). Além disso, teve como desfecho primário de segurança a ocorrência de hipoglicemia grave definida como glicemia < 40 mg/dL independente de sintomas.

            O grupo intensivo (GI) recebeu insulina em infusão endovenosa contínua, alvo 80 a 130 mg/dL utilizando software para ajustes (GlucoStabilizer) + insulina rápida SC 20 minutos antes das refeições, conforme contagem de CH (1:15g). O grupo controle (GC) recebeu insulina rápida SC a cada 6 horas, alvo 80 a 179 mg/dL. Se o alvo não fosse alcançado em 24 e 48 horas, a dose de insulina SC era aumentada e incluída insulina basal. Ambos os grupos receberam tratamento IV e tratamento SC (insulina ou solução salina), como tentativa de cegamento ao paciente, porém as aferições de glicemia capilar foram diferentes entre os grupos, sendo mais frequente no GI.

            A randomização foi parada por preencher “critério de futilidade” na quarta análise interina. Foram randomizados 1.151 pacientes, idade média de 66 anos, 54% homens, 65% brancos e 30% negros, mais de 60% foram submetidos à terapia de reperfusão com alteplase, 80% apresentavam diagnóstico de DM tipo 2, escore NIHSS médio de 7. Após o tratamento, a média de glicemia entre os grupos diferiu: 179 mg/dL (IC95% 175-182) no GC vs. 118 mg/dL (IC95% 115-121) no GI. Não houve diferença nos desfechos de funcionalidade aos 90 dias entre os grupos. O GI teve mais hipoglicemias: RR 2,58 (IC95% 1,29-3,87), P<0,001. Não houve diferenças entre subgrupos (ex. diabetes, idosos...). Durante a discussão no clube foram levantados os seguintes pontos:

·         O tratamento intensivo com insulina não melhorou desfechos de funcionalidade ou qualidade de vida em pacientes com AVC isquêmico agudo, mesmo tendo sido alcançadas médias consideravelmente inferiores de glicemia no grupo intensivo em relação ao padrão;

·         O uso do software GlucoStabilizer para reduzir riscos de hipoglicemia limita a validade externa para muitos hospitais que não disponibilizam deste recurso;

·         O número de hipoglicemias ocorreu em maior frequência no GI, porém, este dado pode ter ocorrido pelo maior número de aferições de glicemia capilar neste grupo.

Pílula do Clube: Em pacientes com AVC isquêmico agudo e hiperglicemia, o controle glicêmico intensivo com insulina EV contínua por até 72 horas não é recomendado, já que não determina benefícios clínicos para estes pacientes e se associa com maior risco de hipoglicemia.

Discutido no Clube de Revista de 04/11/2019.

Ambulatory Blood Pressure Reduction With SGLT-2 Inhibitors: Dose-Response Meta-analysis and comparative Evaluation with Low-Dose Hydrochlorothiazide

Georgianos PI, Agarwal R.

Diabetes Care 2019, 42(4):693-700

https://care.diabetesjournals.org/content/42/4/693.long

Os inibidores da SGLT-2 (iSGLT-2) estão em evidência no tratamento do diabetes tipo 2, após ser demonstrado que conferem proteção cardiovascular e renal. Supõe-se que um dos mecanismos responsáveis por esses benefícios seja a redução de pressão arterial pelo seu efeito natriurético. No entanto, não é sabido se há relação de dose-dependência com essas drogas, nem se efeito é comparável ao da Hidroclorotiazida em dose baixa.  Sendo assim, esta metanálise foi realizada com o objetivo de responder a estes questionamentos e se os iSGLT-2 poderiam melhorar a pressão arterial ambulatorial em 24 horas, durante período diurno e noturno, já que este tipo de monitorização é considerado método mais confiável para predizer eventos cardiovasculares.

        Por meio de uma estratégia de busca, foram identificados ensaios clínicos randomizados (ECR), avaliando o efeito dos iSGLT-2 em pressão ambulatorial, nas plataformas PubMed/MEDLINE, Embase e Cochrane. Foram incluídos ECR com seguimento mínimo de 4 semanas, arrolando pacientes adultos com diabetes, em que o efeito dos iSGLT-2 foi comparado ao placebo ou terapia ativa com medicações antidiabéticas e/ou hidroclorotiazida. Os estudos elegíves foram estratificados de acordo com a dose do iSGLT-2 (baixa versus alta, esta última considerada dose máxima recomendada). Foram incluídos 7 estudos, dos 289 inicialmente identificados, englobando 2.381 pacientes. Apenas em 2 estudos, a hidroclorotiazida (12,5-25mg/dia) foi utilizada como comparador, sendo 65 o número total de participantes randomizados para esta droga. Duração do seguimento variou de 4-12 semanas. Terapia anti-hipertensiva prévia foi avaliada e continuada em 6 estudos, mas modificação da intensidade do tratamento era proibida. Realizada análise do risco de viés, considerado baixo nos estudos. Não foi encontrada heterogeneidade entre eles.

       Comparativamente ao placebo, os iSGLT-2 reduziram a pressão arterial 24h sistólica e diastólica em 3,62 mmHg (IC95% -4,23 a -2,94) e 1,7 mmHg (IC95% -2,13 a -1,26) respectivamente, com maior redução na diurna. Não houve diferença na magnitude da redução da pressão arterial de acordo com dose do iSGLT-2. Na baixa dose, houve redução na pressão sistólica de -3,5 mmHg (IC95% -4,67 a -2,32) e na pressão diastólica -1,62 (IC95% -2,32 a -0,91). Na alta dose, -3,73 mmHg (IC95% -4,57 a -2,88) na pressão sistólica e -1,67 mmHg (IC95% -2,25 a -1,10) na diastólica. Quando hidroclorotizida foi comparada ao placebo, havia redução -3,46 mmHg (IC95% -6,15 a -0,77) na pressão sistólica e -2,23 mmHg (IC95% -4,34 a -0,12), que seria semelhante ao iSGLT-2. Não houve associação entre redução pressórica causada pelos iSGLT-2 e pressão basal. Foi discutido no clube:

• Esta nova revisão sistemática adicionou apenas um estudo à uma metanálise prévia de 2017;
• Foi realizada uma comparação indireta entre efeito pressórico dos iSGLT-2 e hidroclorotiazida em dose baixa, de forma inadequada, visto que não foi realizada uma busca abrangente de estudos comparando esta droga ao placebo. Foram analisados apenas os dois estudos incluídos nesta metanálise com n=65 pacientes.

Pílula do clube: o uso de iGSTL-2 demonstrou uma redução média 3,62/1,7mmHg na pressão ambulatorial de 24 horas, que não é modificada com dose da medicação, sendo uma boa alternativa terapêutica em pacientes diabéticos e hipertensos.

Discutido no Clube de Revista de 21/10/2019.

Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes

P.G. Steg, D.L. Bhatt, T. Simon, K. Fox, S.R. Mehta, R.A. Harrington, C. Held,

M. Andersson, A. Himmelmann, W. Ridderstrale, M. Leonsson‑Zachrisson,

Y. Liu, G. Opolski, D. Zateyshchikov, J. Ge, J.C. Nicolau, R. Corbalan, J.H. Cornel, P. Widimsky, and L.A. Leiter, for the THEMIS Steering Committee and Investigators

N Engl J Med 2019, 381(14):1309-1320.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908077?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, multicêntrico, financiado pela AstraZeneca, com o objetivo de comparar o efeito do tratamento em longo prazo com ticagrelor vs. placebo, associado à aspirina, na prevenção de MACE em pacientes com DM2 com alto risco de eventos CV e com doença arterial coronariana estável, mas sem histórico de infarto do miocárdio ou AVC prévio, assim como, sua segurança. Foram incluídos pacientes de 50 anos ou mais, com DM2 e doença arterial coronariana estável (história de intervenção coronária percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio prévia ou documentação de estenose angiográfica coronária de pelo menos 50%). Foram excluídos pacientes com história de IAM ou AVC, uso de outros antagonistas do receptor ADP ou anticoagulantes, hipertensão arterial de difícil controle, distúrbios de coagulação, outras comorbidades graves ou história de sangramento intracraniano prévio em qualquer momento ou de outros sítios recentemente. Os pacientes foram randomizados para receber ticagrelor 90 mg 2x/dia, mas durante o estudo, tendo em vista os resultados do PEGASUS – TIMI 54, o protocolo foi alterado e a dose de ticagrelor foi reduzida para 60 mg 2x/dia em maio de 2015, ou placebo. Todos os pacientes também receberam doses baixas de aspirina (75 a 150 mg). O desfecho primário de eficácia foi composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral e o desfecho primário de segurança foi sangramento maior pelo TIMI (hemorragia intracraniana, redução do hematócrito em 15% ou 5 g/dL na hemoglobina ou sangramento fatal). Também foi avaliado um desfecho exploratório de dano irreversível pré-especificado como um composto: morte por qualquer causa, IAM, AVC, sangramento fatal ou hemorragia intracraniana. As análises foram feitas por intenção de tratar modificada.

Foram randomizados ao grupo ticagrelor 9.619 pacientes e ao grupo placebo 9.601. O acompanhamento foi de 39,9 meses, e houve alta taxa de descontinuação permanente em ambos grupos, mais frequente no ticagrelor do que no placebo (34,5% vs. 25,4%) uma diferença causada principalmente por dispneia e sangramento. A idade média da população do estudo foi de 66 anos, maior parte brancos, homens, com sobrepeso, HAS e dislipidemia, em torno de 11% tabagistas ativos, e com diagnóstico de DM há 10 anos e HbA1c média de 7,1% e em torno de 29% usuários de insulina. Em relação ao desfecho primário, houve uma redução de MACE no grupo ticagrelor, HR 0,90 (IC95% 0,81-0,99 P=0,04) às custas de IAM e AVC (sem redução de morte CV e morte total). Porém, houve aumento de sangramento maior pelo TIMI no grupo ticagrelor, HR 2,32 (IC95% 1,82-2,94 P<0,01). Houve também mais sangramento menor e mais sangramento intracraniano (principalmente traumático) no grupo que recebeu ticagrelor. Dispneia também foi evento adverso comum no grupo ticagrelor (21,4% vs. 7,3%, respectivamente). Em relação ao desfecho composto de dano irreversível, os grupos foram semelhantes. O NNT em 36 meses para evitar MACE foi de 138 e o NNH para causar sangramento maior de 93. Durante o Clube de Revista os seguintes aspectos foram discutidos:

·         Apesar de patrocinado pela indústria farmacêutica, o artigo apresentou bom desenho e ótima discussão dos resultados;

·         As principais limitações desse estudo são o abandono de uma parcela considerável dos pacientess (praticamente um terço da população), assim como as múltiplas mudanças no protocolo do estudo;

·         Ressaltou-se também o NNT elevado, inclusive maior do que o NNH.

Pílula do Clube: Em pacientes com doença arterial coronariana estável e DM2 a adição de ticagrelor à aspirina foi associada a menor risco de IAM ou AVC e maior risco hemorragia grave, não apresentando, portanto, relação risco-benefício favorável.

Discutido no Clube de Revista de 14/10/2019

Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

J.J.V. McMurray, S.D. Solomon, S.E. Inzucchi, L. Køber, M.N. Kosiborod,
F.A. Martinez, P. Ponikowski, M.S. Sabatine, I.S. Anand, J. Bělohlávek, M. Böhm, C.-E. Chiang, V.K. Chopra, R.A. de Boer, A.S. Desai, M. Diez, J. Drozdz, A. Dukát, J. Ge, J.G. Howlett, T. Katova, M. Kitakaze, C.E.A. Ljungman, B. Merkely, J.C. Nicolau, E. O’Meara, M.C. Petrie, P.N. Vinh, M. Schou, S. Tereshchenko, S. Verma, C. Held, D.L. DeMets, K.F. Docherty, P.S. Jhund, O. Bengtsson, M. Sjöstrand, and A.-M. Langkilde, for the DAPA-HF Trial Committees and Investigators

N Engl J Med 2019, Sep 19.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911303

Grandes ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) demonstraram que os inibidores de SGLT2 (iSGLT2) reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), entretanto, a maioria dos pacientes nesses ensaios não apresentava IC no basal. Então, este estudo buscou avaliar a eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida, independentemente da presença ou não de diabetes. Foram incluídos pacientes com fração de ejeção ≤ 40% e sintomas de classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) nível de NT-proBNP de pelo menos 600 pg/mL (ou ≥400 pg/mL se tivessem sido hospitalizados por IC nos últimos 12 meses ou ≥900 pg/mL se fibrilação ou flutter atrial). Os pacientes deveriam estar recebendo terapia com dispositivo de IC conforme necessidade e terapia medicamentosa padrão. Pacientes com DM2 mantiveram com o tratamento, mas as doses podiam ser ajustadas conforme necessário. Os critérios de exclusão foram: tratamento recente com efeitos colaterais inaceitáveis associados a um iSGLT2, diabetes mellitus tipo 1, sintomas de hipotensão ou pressão arterial sistólica < 95 mmHg e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 SC (ou função renal em rápido declínio).

Após uma triagem de 14 dias, 4.744 pacientes de 20 países diferentes, foram randomizados para receber dapagliflozina (na dose de 10 mg uma vez ao dia) ou placebo correspondente. O desfecho primário foi um composto de piora da IC ou morte por causas cardiovasculares (CV). Episódio de piora de IC foi considerado uma hospitalização não planejada ou uma consulta urgente, resultando em terapia intravenosa para IC. Um desfecho secundário importante foi um composto de hospitalização por IC ou morte CV. Os desfechos secundários adicionais foram o número total de hospitalizações por IC (incluindo admissões repetidas) e mortes CV, a mudança do basal a 8 meses no escore total de sintomas no Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, um composto de piora da função renal (declínio sustentado na TFGe de ≥ 50%, doença renal em estágio terminal ou morte renal) e morte por qualquer causa. As características dos pacientes e as terapias para IC foram bem equilibradas entre os grupos no basal (41,8% de cada grupo possuíam DM2).

O desfecho composto primário ocorreu em 386 pacientes (16,3%) no grupo dapagliflozina e em 502 pacientes (21,2%) no placebo grupo (HR 0,74; IC95% 0,65 a 0,85; P <0,001). As taxas de eventos para todos os três componentes do desfecho composto favoreceram a dapagliflozina. Dos pacientes que receberam dapagliflozina, 231 (9,7%) foram hospitalizados por IC, em comparação com 318 pacientes (13,4%) dos que receberam placebo (HR 0,70; IC95% 0,59 a 0,83). Morte por causas CV ocorreu em 227 pacientes (9,6%) que receberam dapagliflozina e em 273 (11,5%) que receberam placebo (HR 0,82; IC95% 0,69 a 0,98). Durante o período do estudo, o número de pacientes que precisariam ter sido tratados com dapagliflozina para evitar um evento primário foi 21 (IC95% 15 a 38). A incidência do desfecho secundário composto de hospitalização por IC ou morte por causas CV foi menor no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo (HR 0,75; IC95% 0,65 a 0,85; P <0,001). Houve 567 eventos totais (340 hospitalizações por IC e 227 mortes por causas CV em 382 pacientes) no grupo dapagliflozina e 742 eventos totais (469 hospitalizações por IC e 273 mortes por causas CV em 495 pacientes) no grupo placebo, o que resultou em um HR de 0,75 (IC95% 0,65 a 0,88; P <0,001). O aumento na pontuação total no Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (indicando menos sintomas) foi maior no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo entre o basal e o mês 8 (HR 1,18; 1,11 a 1,26; P<0,001). Um total de 276 pacientes (11,6%) no grupo dapagliflozina e 329 pacientes (13,9%) no grupo placebo morreram por qualquer causa (HR 0,83; IC95% 0,71 a 0,97). O efeito da dapagliflozina no desfecho primário foi geralmente consistente entre os subgrupos, inclusive em pacientes sem diabetes no início do estudo, embora os pacientes na classe funcional III ou IV da NYHA parecessem ter menos benefício do que os da classe II. Eventos adversos graves relacionados à depleção de volume ocorreram em 29 pacientes (1,2%) no grupo dapagliflozina e em 40 pacientes (1,7%) no grupo placebo (P = 0,23). Eventos adversos renais graves ocorreram em 38 pacientes (1,6%) no grupo dapagliflozina e em 65 (2,7%) no grupo placebo (P = 0,009). Os eventos adversos raramente levaram à interrupção do tratamento. Hipoglicemia grave foi rara, assim como a cetoacidose diabética e Gangrena de Fournier aconteceu somente em um paciente do grupo placebo. A incidência de fraturas e amputações foi semelhante entre os grupos. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         A população deste estudo foi distinta dos estudos anteriores com iSGLT2 pois tinha um risco muito maior de hospitalização por IC e morte por causas CV;

·         Foi sugerido um menor benefício do tratamento em pacientes na classe funcional III ou IV da NYHA do que na classe II. No entanto, os achados em relação a outros subgrupos que também refletiram doença mais avançada (por exemplo, fração de ejeção mais reduzida, pior função renal e aumento do nível de NT-proBNP) não foram consistentes com os achados referentes à classe NYHA;

·         A demonstração dos benefícios cardiovasculares de um iSGLT2 em pacientes sem diabetes fornece suporte para sugestões anteriores de que esse tratamento tenha ações benéficas além da redução da glicose.

Pílula do Clube: Entre os pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, aqueles que receberam dapagliflozina, apresentaram menor risco de agravamento da insuficiência cardíaca ou morte por causas cardiovasculares e escores de sintomas melhores do que aqueles que receberam placebo.

Discutido no Clube de Revista de 07/10/2019.