Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

J.J.V. McMurray, S.D. Solomon, S.E. Inzucchi, L. Køber, M.N. Kosiborod,
F.A. Martinez, P. Ponikowski, M.S. Sabatine, I.S. Anand, J. Bělohlávek, M. Böhm, C.-E. Chiang, V.K. Chopra, R.A. de Boer, A.S. Desai, M. Diez, J. Drozdz, A. Dukát, J. Ge, J.G. Howlett, T. Katova, M. Kitakaze, C.E.A. Ljungman, B. Merkely, J.C. Nicolau, E. O’Meara, M.C. Petrie, P.N. Vinh, M. Schou, S. Tereshchenko, S. Verma, C. Held, D.L. DeMets, K.F. Docherty, P.S. Jhund, O. Bengtsson, M. Sjöstrand, and A.-M. Langkilde, for the DAPA-HF Trial Committees and Investigators

N Engl J Med 2019, Sep 19.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911303

Grandes ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) demonstraram que os inibidores de SGLT2 (iSGLT2) reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), entretanto, a maioria dos pacientes nesses ensaios não apresentava IC no basal. Então, este estudo buscou avaliar a eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida, independentemente da presença ou não de diabetes. Foram incluídos pacientes com fração de ejeção ≤ 40% e sintomas de classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) nível de NT-proBNP de pelo menos 600 pg/mL (ou ≥400 pg/mL se tivessem sido hospitalizados por IC nos últimos 12 meses ou ≥900 pg/mL se fibrilação ou flutter atrial). Os pacientes deveriam estar recebendo terapia com dispositivo de IC conforme necessidade e terapia medicamentosa padrão. Pacientes com DM2 mantiveram com o tratamento, mas as doses podiam ser ajustadas conforme necessário. Os critérios de exclusão foram: tratamento recente com efeitos colaterais inaceitáveis associados a um iSGLT2, diabetes mellitus tipo 1, sintomas de hipotensão ou pressão arterial sistólica < 95 mmHg e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 SC (ou função renal em rápido declínio).

Após uma triagem de 14 dias, 4.744 pacientes de 20 países diferentes, foram randomizados para receber dapagliflozina (na dose de 10 mg uma vez ao dia) ou placebo correspondente. O desfecho primário foi um composto de piora da IC ou morte por causas cardiovasculares (CV). Episódio de piora de IC foi considerado uma hospitalização não planejada ou uma consulta urgente, resultando em terapia intravenosa para IC. Um desfecho secundário importante foi um composto de hospitalização por IC ou morte CV. Os desfechos secundários adicionais foram o número total de hospitalizações por IC (incluindo admissões repetidas) e mortes CV, a mudança do basal a 8 meses no escore total de sintomas no Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, um composto de piora da função renal (declínio sustentado na TFGe de ≥ 50%, doença renal em estágio terminal ou morte renal) e morte por qualquer causa. As características dos pacientes e as terapias para IC foram bem equilibradas entre os grupos no basal (41,8% de cada grupo possuíam DM2).

O desfecho composto primário ocorreu em 386 pacientes (16,3%) no grupo dapagliflozina e em 502 pacientes (21,2%) no placebo grupo (HR 0,74; IC95% 0,65 a 0,85; P <0,001). As taxas de eventos para todos os três componentes do desfecho composto favoreceram a dapagliflozina. Dos pacientes que receberam dapagliflozina, 231 (9,7%) foram hospitalizados por IC, em comparação com 318 pacientes (13,4%) dos que receberam placebo (HR 0,70; IC95% 0,59 a 0,83). Morte por causas CV ocorreu em 227 pacientes (9,6%) que receberam dapagliflozina e em 273 (11,5%) que receberam placebo (HR 0,82; IC95% 0,69 a 0,98). Durante o período do estudo, o número de pacientes que precisariam ter sido tratados com dapagliflozina para evitar um evento primário foi 21 (IC95% 15 a 38). A incidência do desfecho secundário composto de hospitalização por IC ou morte por causas CV foi menor no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo (HR 0,75; IC95% 0,65 a 0,85; P <0,001). Houve 567 eventos totais (340 hospitalizações por IC e 227 mortes por causas CV em 382 pacientes) no grupo dapagliflozina e 742 eventos totais (469 hospitalizações por IC e 273 mortes por causas CV em 495 pacientes) no grupo placebo, o que resultou em um HR de 0,75 (IC95% 0,65 a 0,88; P <0,001). O aumento na pontuação total no Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (indicando menos sintomas) foi maior no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo entre o basal e o mês 8 (HR 1,18; 1,11 a 1,26; P<0,001). Um total de 276 pacientes (11,6%) no grupo dapagliflozina e 329 pacientes (13,9%) no grupo placebo morreram por qualquer causa (HR 0,83; IC95% 0,71 a 0,97). O efeito da dapagliflozina no desfecho primário foi geralmente consistente entre os subgrupos, inclusive em pacientes sem diabetes no início do estudo, embora os pacientes na classe funcional III ou IV da NYHA parecessem ter menos benefício do que os da classe II. Eventos adversos graves relacionados à depleção de volume ocorreram em 29 pacientes (1,2%) no grupo dapagliflozina e em 40 pacientes (1,7%) no grupo placebo (P = 0,23). Eventos adversos renais graves ocorreram em 38 pacientes (1,6%) no grupo dapagliflozina e em 65 (2,7%) no grupo placebo (P = 0,009). Os eventos adversos raramente levaram à interrupção do tratamento. Hipoglicemia grave foi rara, assim como a cetoacidose diabética e Gangrena de Fournier aconteceu somente em um paciente do grupo placebo. A incidência de fraturas e amputações foi semelhante entre os grupos. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         A população deste estudo foi distinta dos estudos anteriores com iSGLT2 pois tinha um risco muito maior de hospitalização por IC e morte por causas CV;

·         Foi sugerido um menor benefício do tratamento em pacientes na classe funcional III ou IV da NYHA do que na classe II. No entanto, os achados em relação a outros subgrupos que também refletiram doença mais avançada (por exemplo, fração de ejeção mais reduzida, pior função renal e aumento do nível de NT-proBNP) não foram consistentes com os achados referentes à classe NYHA;

·         A demonstração dos benefícios cardiovasculares de um iSGLT2 em pacientes sem diabetes fornece suporte para sugestões anteriores de que esse tratamento tenha ações benéficas além da redução da glicose.

Pílula do Clube: Entre os pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, aqueles que receberam dapagliflozina, apresentaram menor risco de agravamento da insuficiência cardíaca ou morte por causas cardiovasculares e escores de sintomas melhores do que aqueles que receberam placebo.

Discutido no Clube de Revista de 07/10/2019.