terça-feira, 22 de outubro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 12/08/2013

Salycilate (Salsalate) in Patients With Type 2 Diabetes
A.B. Goldfine, V. Fonseca, K.A. Jablonski, Y.D.I. Chen, L. Tipton, M.A. Staten, S.E. Shoelson

Ann Intern Med 2013, 159:I-32.

            O objetivo deste ensaio clínico randomizado foi avaliar a possível superioridade do salsalato em relação ao placebo na redução da HbA1c de pacientes diabéticos com controle glicêmico inadequado. Para isso, foram rastreados pacientes de 21 centros americanos, idade < 75 anos, diagnóstico de DM tipo 2 há pelo menos 8 semanas, HbA1c de 7,0 a 9,5% e glicemia jejum menor que 225 mg/dL, tratados com dieta/exercício ou também terapia medicamentosa em monoterapia ou combinação, excluindo-se pacientes em uso de insulina, glitazonas, análogos do GLP-1, anticoagulantes orais, agentes uricosúricos, AINES (continuamente ou por mais de 7 dias nos últimos 2 meses), corticoesteróides ou drogas para perda de peso, presença de zumbido crônico ou doenças que poderiam interferir nos resultados do estudo. Não foram excluídos pacientes que estivessem em uso de AAS em dose baixa. Após 4 semanas de run in com placebo, foram randomizados para a fase de tratamento (duplo cego, duração de 48 semanas) 286 pacientes para receber placebo (n = 140) ou salsalato (n = 146), 3 gramas/dia (com dose máxima de até 3,5 gramas, se tolerado). Mudanças no tratamento eram feitas sempre que necessário pelo médico assistente, sendo recomendada manutenção de doses dos medicamentos em uso pelo menos nas primeiras 24 semanas do estudo, sempre que possível, o que permitia glicemias mais elevadas neste período. O desfecho primário estudado foi o de mudança na HbA1c, e os secundários alterações em outras variáveis com influência na homeostase glicêmica ou no risco cardiometabólico. Após 48 semanas, ocorreu uma queda de HbA1c de 0,33% (vs. basal) no grupo do salsalato e de -0,37% (IC -0,53% a -0,21%, p <0,001) em relação ao grupo placebo, com queda também da glicemia em jejum (-15 mg/dL) e menos notificações de hiperglicemia, porém com mais eventos hipoglicêmicos. Houve maior ganho de peso no grupo do salsalato (1,3 Kg), maiores níveis de insulina, colesterol total e LDL e adiponectina e menores níveis séricos de triglicerídeos (queda de 9%), de leucócitos totais, neutrófilos e linfócitos, e ácido úrico. Não houve mudança na taxa de filtração glomerular, mas houve aumento da albuminúria, reversível após suspensão da droga. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, mas com maior incidência de zumbido, tosse, vômitos, tontura e fraqueza no grupo do salsalato. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O salsalato teve pequeno efeito sobre a HbA1c (0,37%);
  • A redução de leucócitos, neutrófilos e linfócitos sugere efeito anti-inflamatório, porém outros parâmetros se mantiveram inalterados (por exemplo, TNF-alfa);
  • Houve aumento da adiponectina e redução do ácido úrico que podem estar associados com proteção cardiovascular;
  • A duração curta do estudo limita a avaliação de desfechos em longo prazo e o uso de outras drogas antidiabéticas pode ter influenciado nos resultados;
  • Alguns efeitos colaterais, como o surgimento de zumbido, além do elevado custo e baixa eficácia podem limitar o uso desta droga na prática clínica.


Pílula do Clube: O salsalato foi mais eficiente que o placebo na redução da HbA1c de pacientes diabéticos com controle glicêmico inadequado, porém consideravelmente inferior às outras classes de drogas antidiabéticas. Mais estudos são necessários para avaliar possíveis benefícios cardiovasculares e inserir este medicamento como uma opção no tratamento do DM2.

Comentário do Clube de Revista de 05/08/2013

Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes
The Look AHEAD Research Group

N Engl J Med 2013, 369:145-154.

Neste ensaio clínico randomizado multicêntrico, foi avaliado o efeito do acompanhamento intensivo em mudanças no estilo de vida, com o objetivo de reduzir 7% do peso inicial, em comparação ao suporte e reuniões educativas para pacientes com diabetes tipo 2, entre 45-75 anos e com IMC ≥ 25 kg/m². Como desfecho primário, foi avaliado um composto de morte por causa cardiovascular, IAM não-fatal, AVE não-fatal e hospitalização por angina. O grupo de acompanhamento intensivo (2.570 pacientes) recebeu aconselhamento com encontros semanais nos primeiros seis meses, sendo um individual. Até completar 1 ano, reduzia-se para três encontros mensais, e após, um contato por mês. O grupo controle (2.575 pacientes) realizou três reuniões anuais com orientações diversas até o quarto ano. Ajustes das medicações eram feitas pelos médicos assistentes, sem interferência dos pesquisadores. O grupo intervenção apresentou redução de peso de 8,6% no primeiro ano e 6,5% com 9,6 anos de seguimento. O grupo controle apresentou redução de 0,7% e 3,5%, respectivamente, no mesmo período. No primeiro ano, houve melhor controle da HbA1C e de outros fatores de risco cardiovasculares, exceto LDL-colesterol no grupo intensivo. No final do seguimento, as diferenças entre os grupos diminuíram. O uso de anti-hipertensivos, estatinas e insulina foi menor no grupo intensivo. Ocorreu o desfecho combinado no grupo intensivo em 403 vs. 418 pacientes no controle, HR 0,95 (IC 95% 0,83-1,09). Quanto aos componentes isolados do desfecho combinado e de possíveis efeitos adversos, não houve diferença entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

  • O grupo controle, por motivos éticos, também recebeu orientações sobre mudança de estilo de vida, o que, embora tenha sido menos intensivo, o tornou muito parecido ao grupo intervenção;
  • A intervenção propriamente dita durou 1 ano, e muitos de seus efeitos sobre desfechos intermediários se perderam no seguimento de 9,6 anos, podendo esta ser uma das causas da ausência de efeito da mesma;
  • O grupo intervenção recebeu menos medicamentos que sabidamente se relacionam à redução de desfechos cardiovasculares.



Pílula do clube: A intervenção intensiva no estilo de vida, em comparação à mesma intervenção não intensificada não se mostrou efetiva em reduzir mortalidade e morbidade cardiovascular entre pacientes com DM tipo 2 e sobrepeso ou obesidade. 

Comentário do Clube de Revista de 29/07/2013

α-Glucosidase Inhibitors for Patients With Type 2 Diabetes
Floris A. van de Laar, Peter L. Lucassen, Reinier P. Akkermans, Eloy H. van de Lisdonk, Guy E. Rutten, Chris van Weel,

Diabetes Care 2005, 28:154-163

Nesta revisão sistemática com metanálise, investigou-se a eficácia de inibidores da alfa-glicosidase em pacientes com diabete melito do tipo 2 (DM2). Para isso, foram selecionados ECRs controlados que comparassem o uso de inibidores da alfa-glicosidase com placebo ou controlador ativo em pacientes com DM2. Foram identificados 1.491 estudos após buscas em diversas bases de dados (PubMed, EMBASE, Cochrane, LILACS) e incluídos 41 estudos com total de 7.439 pacientes com idade média entre 49 e 70 anos. Os desfechos avaliados foram: (a) mortalidade e morbidade; (b) controle glicêmico e da dislipidemia; (c) efeitos adversos. Para o desfecho de mortalidade 3 estudos possuíam dados, sendo identificado um RR de 1,00 (0,81-1,23). Em relação ao controle metabólico, o uso dos inibidores da alfa-glucosidade se associou com HbA1c 0,77% menor (IC95% -0,9% – -0,64%), sem diferenças nos lipídios e insulinemia. Além disso, o uso destes medicamentos se associou a maior incidência de efeitos adversos de qualquer tipo (RR 3,36, IC95% 2,6 – 4,36). Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram levantados:
  • A revisão sistemática foi realizada de maneira abrangente e mesmo pequenos estudos foram incluídos;
  • Os estudos, em sua grande maioria, eram pequenos, com tempo de seguimento curto e de baixa qualidade metodológica;
  • Destaca-se dentre as análises de sensibilidade que o efeito no controle glicêmico não é melhor em doses mais elevadas, mas há mais efeitos adversos com essas doses;
  • O benefício no controle glicêmico é de pequena monta, mas de magnitude semelhante ao obtido com as demais drogas disponíveis como segunda ou terceira opção.


Pílula do Clube: os inibidores da alfa-glicosidase (acarbose principalmente) são uma opção no tratamento do DM2. Seu uso é limitado pela eficácia moderada e alta incidência de efeitos adversos e não parece haver benefício em redução de eventos cardiovasculares.

Comentário do Clube de Revista de 22/07/2013

Subclinical Hyperthyroidism and the Risk of Coronary Heart Disease and Mortality

Archives of Internal Medicine 2012, 172:799–809.

Esta revisão sistemática com metanálise de dados individuais teve como objetivo avaliar os riscos de mortalidade total, mortalidade cardiovascular (coronariana e morte súbita), eventos coronarianos e fibrilação atrial (FA) associados com hipertireoidismo subclínico endógeno. Foram incluídas coortes prospectivas com seguimento de mortalidade e desfechos coronarianos, com função tireoidiana (TSH e T4 livre basal) e com grupo controle com eutireoidismo. Foram excluídos estudos com hipertireoidismo clínico, aqueles apenas com participantes em uso de medicações antitireoidianas e tiroxina, e estudos com dados de TSH de ensaios de 1ª geração. Foram determinados pontos de corte para hipertireoidismo subclínico (TSH < 0,45 mUI/L com T4 livre normal; TSH suprimido se < 0,10 mUI/L e baixo se 0,10 a 0,44 mUI/L) e eutireoidismo (TSH 0,45 a 4,49 mUI/L). Foi realizada revisão sistemática de bancos de dados do ano 1950 a 30 de Junho de 2011. Foram coletados dados individuais de 52.674 participantes do total de 10 coortes. Eventos coronarianos foram analisados em 22.437 participantes de 6 coortes com dados disponíveis, enquanto incidência de FA foi analisada em 8.711 participantes de 5 coortes. Em análises ajustadas para sexo e idade, hipertireoidismo subclínico foi associado com aumento de mortalidade total (HR 1,24; IC95% 1,06-1,46), mortalidade cardiovascular (HR 1,29; IC95% 1,02-1,62) e FA (HR 1,68; IC95% 1,16-2,43). Não houve associação significativa com eventos coronarianos (HR 1,21; IC95% 0,99-1,46). Quando realizada análise multivariada (ajustada para fatores de risco cardiovasculares), manteve-se significativa apenas a associação com FA incidente (HR 1,71; IC95% 1,18-2,48). Houve uma tendência para aumento do risco de mortalidade cardiovascular (P 0,02) e de incidência de FA (P 0,03) com TSH suprimido (HR 1,84 [1,12-3,00] e HR 2,54 [1,08-5,99], respectivamente) quando comparado com TSH baixo (HR 1,24 [0,96-1,61] e HR 1,63 [1,10-2,41], respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Foram incluídos apenas estudos com função tireoidiana basal, sem dados sobre o status de função tireoidiana durante o seguimento e no período próximo aos eventos;
  • Não foram considerados os valores de T3 para definição de hipertireoidismo subclínico, o que pode ter levado à inclusão inadequada de pacientes com tireotoxicose por T3 na análise;
  • Foram realizadas diversas análises de sensibilidade; quando limitadas as análises para estudos com procedimentos formais de julgamento dos desfechos, a associação com morte cardiovascular não sustentou significância.

Pílula do clube: O hipertireoidismo subclínico endógeno está associado com aumento do risco de fibrilação atrial, bem como parece se associar com aumento do risco de mortalidade cardiovascular (coronariana e morte súbita) e de mortalidade total.

sábado, 19 de outubro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 15/07/2013

General health checks in adults for reducing morbidity and mortality from disease: Cochrane systematic review and meta-analysis
Lasse T Krogsboll, Karsten Juhl Jorgensen, Christian Gronhoj Larsen, Peter C Gotzsche

BMJ 2012; 345: e7191

            Nesta revisão sistemática com metanálise, o objetivo foi avaliar se a realização de exames de rotina periódicos traria benefícios em relação à mortalidade geral, por doenças cardiovasculares e câncer. Foram selecionados em bancos de dados, ensaios clínicos randomizados que comparassem a realização destes exames com a não realização. Foram definidos como exames de rotina a realização de rastreamento de uma doença ou de fatores de risco em mais de um sistema orgânico, incluindo mudanças de estilo de vida. Os pacientes deveriam ter mais do que 18 anos e não ser selecionados para fatores de risco conhecidos específicos ou para doenças, além de excluídos estudos com pessoas com idade superior a 65 anos, ou em que o objetivo destes era a avaliação de doenças geriátricas. Foram excluídos também os estudos em que o objetivo era o de se investigar doenças isoladas ou a realização de exames únicos que poderiam diagnosticar diversas doenças. A busca de estudos se deu entre novembro e dezembro de 2010 e atualizada em julho de 2012, chegando-se a um total de 14 ECR (182.880 indivíduos); 9 destes foram utilizados na metanálise por apresentarem dados de mortalidade. A realização ou não destes exames periódicos não se associou à mortalidade geral (RR = 0,99, IC95% 0,95 – 1,03), mortalidade cardiovascular (RR = 1,03, IC95% 0,91 – 1,17) ou por câncer (RR = 1,01, IC95% 0,92 – 1,12); análises de subgrupos e de sensibilidade não alteraram esses resultados. Não houve diferença também quanto aos desfechos secundários, apesar de a maioria ter sido pouco relatado. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Muitos dos estudos incluídos são antigos (datando de 1963 a 1999, sendo que este último não foi incluído na análise de mortalidade), e isso deve ser levado em consideração quando se irá fazer a análise de algumas doenças para as quais atualmente se tem exames mais modernos e comprovadamente eficazes (ex.: rastreamento de certos tipos de câncer);
  • Alguns dos estudos incluídos tinham qualidade metodológica ruim, apresentando risco elevado de vieses;
  • Não foram também relatados, os malefícios que esta prática poderia trazer para a saúde da pessoa, como por exemplo, a realização de exames diagnósticos específicos desnecessários, posteriores ao rastreamento inicial positivo.


Pílula do Clube: A realização de exame médico de rotina, incluindo exame físico completo, avaliação de escores de risco, realização de exames laboratoriais (como perfil lipídico, glicemia), eletrocardiograma, entre outros, não parece trazer benefício em relação à mortalidade em pacientes de 18 a 65 anos, sem doenças conhecidas ou fatores de risco específicos.

Comentário Clube de Revista de 08/07/2013

Universal Screening Versus Case Finding for Detection and Treatment of Thyroid Hormonal Dysfunction During Pregnancy
Roberto Negro, Alan Schwartz, Riccardo Gismondi, Andrea Tinelli,
Tiziana Mangieri, and Alex Stagnaro-Green

J Clin Endocrinol Metab 2010, 4:1699-707.

Esse ECR avaliou duas técnicas de rastreamento de hipotireoidismo gestacional em mulheres. Foram randomizadas 4.561 mulheres com até 11 semanas de idade gestacional e sem doença tireoidiana, entre março de 2005 e fevereiro de 2008, para rastreamento universal (todas avaliadas com TSH, T4 livre e anti-TPO) ou seletivo (todas coletaram sangue para os mesmos exames, mas apenas as de alto risco tiveram a amostra analisada no momento que foi coletada; nas demais, o soro foi armazenado para análise após o parto). O rastreamento seletivo era realizado em mulheres com história familiar de doença tireoidiana auto-imune, bócio, sinais ou sintomas sugestivos de doença tireoidiana, DM1 ou outra doença auto-imune, exposição à radiação cervical, abortos prévios ou partos pré-termos no passado. As participantes eram classificadas em hipotireoideas (TSH >2,5 mU/L e TPO positivo), hipertireoideas ou eutireoideas. As pacientes hipotireoideas iniciavam tratamento com levotiroxina para manter TSH < 2,5 mU/L (1º trimestre) ou < 3,0 mU/L (2º e 3º trimestres); as hipertireoideas (TSH indetectável e T4L elevado) iniciavam antitireoidianos. O desfecho primário foi o número de desfechos obstétricos e fetais (revisão de prontuário de forma cegada). As características basais foram semelhantes entre os grupos, exceto por maior número de mulheres eutireoideas no subgrupo de baixo risco comparado ao subgrupo de alto risco entre as selecionada para busca seletiva.  Não houve diferença entre o grupo rastreamento universal vs. seletivo quanto ao desfecho primário (X2 p=0,69). Considerando apenas as pacientes de baixo risco de ambos os grupos, houve menor taxa de eventos no rastreamento universal (OR 0,43 IC 95% 0,26-0,70), o que não ocorreu quando comparadas as pacientes de alto risco dos dois grupos. Em virtude de muitas mulheres de baixo risco eutireoideas terem apresentado eventos adversos gestacionais em ambos os grupos, o rastreamento não demonstrou benefício significativo (NNR 60 para prevenir qualquer evento - IC 95% 21 - ∞). Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Os mesmos autores já haviam demonstrado em publicação anterior que anti-TPO reagente, independente de níveis de TSH, é preditor de piores desfechos; este critério não foi utilizado para o rastreamento seletivo, no entanto;
  • Era considerado hipotireoidismo a presença de TSH > 2,5 e anti-TPO reagente, independente dos níveis de T4 livre;
  • Não há descrição sobre a forma com foi classificada a função tireoidiana das pacientes com TSH elevado >2,5 e TPO negativo, embora na análise dos resultados, nenhuma delas tenha apresentado TSH > 5.0 com TPO negativo.


Pílula do Clube: O rastreamento universal comparado à busca seletiva de casos de disfunção tireoidiana na gestação não resultou numa redução de eventos obstétricos/fetais. No entanto, quando identificados e tratados casos de hipotireoidismo ou hipertireoidismo na gestação em pacientes de baixo risco, houve redução na taxa de desfechos. 

Comentário do Clube de Revista de 01/07/2013

Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational Diabetes
Janet A. Rowan, William M. Hague, Wanzhen Gao, Malcolm R. Battin and M. Peter Moore for the MiG Trial Investigators
NEJM 2008;358: 2003-15

            Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliada a eficácia e segurança do uso de metformina em mulheres com diabete melito gestacional (DMG). Para isso, foram selecionadas 751 gestantes entre 20 e 33 semanas de idade gestacional com DMG sem controle adequado com dieta – pelo menos 2 medidas fora do alvo pré-prandial > 97 mg/dL ou 2 horas pós-prandial > 120 mg/dL. As pacientes foram randomizadas para metformina (500 mg 1-2 vezes ao dia titulada até 2500 mg/dia ao longo de até 2 semanas) ou insulina; naquelas pacientes do grupo metformina que não atingissem controle adequado, insulina seria adicionada. A estratégia de insulinização não é descrita. O desfecho primário foi um composto de desfechos fetais: hipoglicemia neonatal, disfunção respiratória fototerapia, trauma no parto, escore de Apgar < 7 no 5o minuto ou parto prematuro. Como desfechos secundários foram selecionadas medidas antropométricas fetais, controle glicêmico manterno, complicações hipertensivas na gestação, diabete/pré-diabete pós-gestacional e aceitabilidade do tratamento. Ao longo do estudo, 46,3% das pacientes do grupo metformina receberam insulina. A ocorrência do desfecho primário não foi diferente entre os grupos (RR 0,99 IC95% 0,8 – 1,23). Em relação aos desfechos secundários, ressalta-se o menor ganho de peso nas gestantes do grupo metformina (da randomização até 36-37 semanas: 0,4 kg x 2,0 kg nos grupos metformina e insulina, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Apesar de aparentemente tratar-se de uma população pouco selecionada, os autores não apresentam as não inclusões, dificultando assim a generalização dos dados;
  • Deve-se atentar para o fato de que, no grupo metformina, iniciava-se insulina precocemente se o controle glicêmico não fosse adequado, o que resultou em quase metade deste grupo usando insulina ao final do estudo;
  • O desfecho primário foi um composto de desfechos neonatais de graus muito variados de gravidade, sem um mecanismo fisiopatológico em comum estabelecido e alguns deles sem clara relação com DMG;
  • O uso de metformina parece ser seguro e não foi relacionado com desfechos adversos maternos e fetais;

Pílula do Clube: O presente estudo demonstra que uma estratégia de tratamento do DMG com metformina inicialmente, associando-se insulina se necessário, é segura no curto prazo, porém dados em longo prazo são necessários.

Comentário do Clube de Revista de 24/06/2013

Metformin vs. Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-Analysis
Juan Gui, Qing Liu, Ling Feng

PLoS One 2013, 8 (5):e64585

Nessa metanálise, foi comparado o uso de metformina com o de insulina para desfechos maternos e neonatais em pacientes com diabetes mellitus gestacional (DMG). Foi realizada busca de ensaios clínicos randomizados que incluíssem participantes com diagnóstico de DMG, comparassem o uso de metformina com o de insulina e descrevessem o controle glicêmico e um ou mais desfechos maternos ou neonatais. Foram incluídos 5 estudos, totalizando 1.270 pacientes. O controle glicêmico foi descrito em 3 destes estudos, sem diferença entre o uso de metformina e de insulina. Não houve diferença na HbA1c entre 36 e 37 semanas de idade gestacional. Quando avaliados os desfechos maternos, a metformina se associou a menor ganho de peso, menos hipertensão induzida pela gestação (OR 0,52; IC95% 0,30-0,90), embora a incidência de pré-eclâmpsia tenha sido igual entre os grupos. Não houve diferença nos desfechos neonatais estudados (peso ao nascer, hipoglicemia, grande e pequeno para idade gestacional, hiperbilirrubinemia, defeitos congênitos, fototerapia, entre outros) associada a metformina ou insulina. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         O controle glicêmico foi semelhante quando usada metformina ou insulina; no entanto, grande parte das pacientes randomizadas para o grupo da metformina tiveram em algum momento insulina associada ao tratamento;
·         Em função da ausência de consenso em relação aos critérios diagnósticos de DMG, houve variabilidade entre os 5 estudos incluídos em relação aos critérios diagnósticos e, consequentemente, em relação ao momento do início do tratamento;
·         Ocorreu menor ganho de peso no grupo da metformina;
·         Não houve alteração nos desfechos neonatais com uso de metformina ou insulina.


Pílula do Clube: A metformina pode ser uma opção para o tratamento de DMG, não parecendo trazer efeitos adversos neonatais, além de se atingir um controle glicêmico adequado e menor ganho de peso com essa droga, apesar de grande parte necessitar da adição de insulina em algum momento da gestação.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...