Bernhard Ludvik, Francesco Giorgino, Esteban Jódar, Juan P Frias, Laura Fernández Landó, Katelyn Brown, Ross Bray, Ángel Rodríguez
Lancet 2021; 398: 583–98 Published Online August 6, 2021
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01443-4/fulltext
A tirzepatida é uma nova droga da classe dos agonistas da GLP-1. Esses agonistas já tem mostrado efeito em perda de peso e controle de hemoglobina glicada, esse último similar ou até melhor que a insulina. A tirzepatida já se mostrou superior a placebo e não-inferior a semaglutida (e nesse mesmo estudo, chegou a ser superior) nos estudos SURPASS 1 e 2, respectivamente. Ela não havia sido previamente comparada a insulina, um dado que pode auxiliar na tomada de decisão clínica sobre progressão do tratamento de diabetes melito (DM) para pacientes sem controle adequado com drogas VO.
Os pacientes elegíveis eram pacientes com DM tipo 2, que nunca haviam usado insulina, utilizando metformina ou metformina mais iSGLT2, com HB1Ac entre 7-10,5%, com IMC de no mínimo 25 e peso estável nos últimos 3 meses. Critérios de exclusão eram DM tipo 1, história de pancreatite, retinopatia diabética nã-proliferativa necessitando tratamento agudo ou DRC estágio III ou maior. Foi realizado um ensaio clínico randomizado de não-inferioridade, multicêntrico, paralelo, aberto que comparou tirzepatida, grupo intervenção, contra insulina degludeca. A tirzepatida poderia ter dose de 5,10 ou 15 mg. A randomização era realizada por sequencia aleatória por computador e era estratificada por Hb1Ac >8,5% e uso de metformina ou metformina mais iSGLT2. O desfecho primário era variação da Hb1AC em 52 semanas, com margem para não-inferioridade de 0,3%. Houve também análise para superioridade, considerando uma margem de 0,35% para superioridade. A análise do estudo, tanto para não-inferioridade quanto para superioridade, foi realizada por intenção de tratar. A descrição dos resultados se deu por diferença estimada do tratamento (estimated treatment difference - ETD).
Foram randomizados 1.444 pacientes, com 1.437 recebendo pelo menos 1 dose da intervenção e 1.325 completando o estudo. A amostra apresentava 90% de brancos, com tempo médio de diabetes de 8,5 anos e um terço utilizando metformina mais iSGLT2 e os outros dois terços utilizando somente metformina. Houve uma redução da Hb1AC basal após 52 semanas de tratamento de 1,93%, 2,2% e 2,37% nos grupos de tirzepatida de 5, 10 e 15 mg, respectivamente, comparado a uma redução de 1,34% no grupo da insulina. As 3 doses de tirzepatida atingiram valores de hemoglobina glicada abaixo de 6,5%. Quando comparados com insulina, todos foram superiores, porém com pouca diferença entre si. Não foi apresentada comparação estatística das doses entre si. Em análise de desfechos secundários, a insulina mostrou um ganho médio de 2,3kg, enquanto a tirzepatida mostrou uma perda de peso média de -7,5-12,9 kg no fim das 52 semanas, ao comparar as duas drogas com o ETD, o achado foi -9,8 a -15,2, com P<0,0001. Naturalmente, seguindo a linha da perda de peso, houve também redução de IMC e circunferencia abdominal no grupo da tirzepatida.
Os efeitos adversos foram a causa mais comum de desistencia de tratamento no grupo da tirzepatida, enquanto no grupo da insulina a razão mais comum para não completar o estudo foi desistência do paciente. O efeito colateral mais comum do agonista da GLP-1 foi intolerância gastrointestinal, principalmente náuseas e diarreia. Esses sintomas eram mais comuns quanto maior a dose da medicação. No grupo da insulina, 50% apresentou pelo menos 1 episódio de hipoglicemia, porém apenas 26 pacientes apresentaram hipoglicemia grave (abaixo de 54mg/dL) e apesar da prevalencia de efeitos adversos, menos de 1% dos pacientes descontinuaram o tratamento por causa deles, enquanto 7%, 10% e 11% descontinuaram tratamento nos grupos de 5, 10 e 15 mg da tirzepatida por efeitos adversos, respectivamente. Principais pontos discutidos no Clube:
Mesmo a dose mais baixa, 5 mg, de tirzepatida chegou a níveis baixos de Hb1AC e excelentes resultados de perda de peso, com melhor perfil de efeitos adversos. Por isso, parece haver poucos argumentos para as doses maiores, com base nesse estudo;
O fato dos agonistas de GLP-1 conseguirem atingir consistentemente alvos baixos de Hb1AC sem risco de hipoglicemia é um achado muito importante e pode influenciar a sua utilização na prática clínica, visto a prevalencia de hipoglicemia ser um dos grandes limitadores da Insulina para alvos baixos de Hb1AC;
Além disso, ser associado a perda de peso é um importante diferencial para controle de outros fatores de riscos.
Pílula do Clube: A tirzepatida em comparação com a insulina degludeca levou melhor controle de Hb1AC sem o risco de hipoglicemia e ainda com perda de peso.
Discutido no Clube de 23/08/2021.
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