Ravi Savarirayan, Louise Tofts, Melita Irving, William Wilcox, Carlos A Bacino, Julie Hoover-Fong, Rosendo Ullot Font, Paul Harmatz, Frank Rutsch, Michael B Bober, Lynda E Polgreen, Ignacio Ginebreda, Klaus Mohnike, Joel Charrow, Daniel Hoernschemeyer, Keiichi Ozono, Yasemin Alanay, Paul Arundel, Shoji Kagami, Natsuo Yasui, Klane K White, Howard M Saal, Antonio Leiva-Gea, Felipe Luna-González, Hiroshi Mochizuki, Donald Basel, Dania M Porco, Kala Jayaram, Elena Fisheleva, Alice Huntsman-Labed, Jonathan Day
Lancet 2020, 396(10252):684-692.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31541-5/fulltext
A acondroplasia é uma displasia esquelética primária causada por mutação ativadora do gene FGF-R3, sem tratamento específico, mas para a qual tem sido usada a somatropina com resultados pobres. Este estudo avalia o vosoritide, análogo biológico do peptídeo C natriurético, com capacidade de restaurar e aumentar o crescimento de ossos longos e craniofacial, por meio de uma proteína quinase ativada por mitogênio. Trata-se de estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multicêntrico, comparando vosoritide subcutâneo diário (15mcg/Kg/dia) vs. placebo em crianças com acondroplasia por 52 semanas. Foram incluídas crianças de 5 a 18 anos de idade com diagnóstico clínico e molecular de acondroplasia, que tinham acompanhamento pré-clínico de pelo menos 6 meses com medida de altura de pé. Criancas com placas de crescimento fechadas (RX), cirurgia óssea planejada, apnéia do sono grave não tratada e outras condições que afetam o crescimento foram excluídas. A randomização foi de 1:1, e foi feita estratificação por sexo e estágio de Tanner. Depois que os pacientes mostraram tolerar o vosoritide ou placebo e os critérios especificados foram atendidos, cuidadores treinados foram autorizados a administrá-los em casa. As visitas foram realizadas na triagem; dias 1, 2, 3 e 10; semana 6; meses 3, 6, 9 e 12. Os pacientes fizeram avaliação clínica médica completa, com medida de sinais vitais e antropometria. As medicações foram fornecidas pelo financiador BioMarin. O desfecho primário foi a alteração da velocidade de crescimento (VC) da linha de base em relação à semana 52 em pacientes que receberam vosoritide vs. placebo. O desfecho secundário foi a mudança da linha de base do score Z de altura e da proporção corporal do segmento superior para inferior (SS/SI). Também foram avaliados segurança e tolerabilidade, farmacocinética e imunogenicidade, mudança da linha de base nos marcadores de metabolismo ósseo, incluindo marcador de colágeno sérico tipo X (um biomarcador de ossificação endocondral). Como pontos finais exploratórios se avaliou a mudança da linha de base nas proporções corporais das extremidades e avaliação do efeito do vosoritide na qualidade óssea. Avaliação das mudanças na qualidade de vida relacionada à saúde e avaliação de possíveis mudanças na independência funcional foram alteradas para desfechos secundários durante o ensaio por meio de emenda ao protocolo (em 01/02/2019), devido à sua potencial importância clínica e feedback das autoridades de saúde. Foi feita avaliação dos danos com medida da incidência de eventos adversos, resultados de testes laboratoriais, sinais vitais, exame físico, eletrocardiograma, ecocardiograma, avaliação clínica do quadril e respostas de imunogenicidade antivosoritide. Foram realizados exames de imagem com medidas da coluna e ossos longos dos braços e pernas, juntamente com dados relativos à placa de crescimento, densidade mineral óssea (DMO) e idade óssea (IO). O n calculado foi de 110, para detectar diferença de 1,75cm/ano entre os grupos na mudança da linha de base da VC é de aproximadamente 90%, assumindo que o desvio padrão (DP) na mudança da linha de base da VC é 2,80. Foi utilizado teste t, nível de significância de 0,05 e a análise foi por intenção de tratar. Os participantes foram recrutados entre 12/12/2016 a 07/11/ 2018, 121 pacientes foram avaliados como elegíveis, 64 meninos, 60 receberam vosoritide e 61 receberam placebo. As características da linha de base foram semelhantes entre os grupos. Após a conclusão do estudo (dez 2019), 119 crianças foram inscritas no estudo de extensão, no qual todos os participantes estão recebendo vosoritide. Durante o estudo de 52 semanas, dois pacientes do grupo vosoritide descontinuaram, um após 2 dias devido à dor das injeções e um após 6 dias devido ao medo de agulhas.
Após 52 semanas de tratamento, houve aumento na VC em pacientes tratados com vosoritide de 1,57cm/ano. A alteração média dos quadrados mínimos da linha de base que ajustou as diferenças da linha de base entre os grupos tratados e placebo representou uma alteração de 1,11cm/ano na VC da linha de base do grupo tratado versus 0,13cm/ano para o placebo. As concentrações séricas do marcador de colágeno tipo X, foram elevadas ao longo de 52 semanas em pacientes tratados com vosoritide. A IO progrediu normalmente em ambos os braços do estudo e a DXA não mostrou alterações no conteúdo mineral ósseo ou DMO durante o período nos grupos. Para o escore Z da altura a diferença média de quadrados mínimos entre vosoritide e placebo na semana 52 foi +0,28 a favor do vosoritide. Não houve diferença entre os grupos para alteração da SS/SI e nas proporções das extremidades corporais (incluindo membro inferior, membro superior e envergadura do braço), além de alteração na qualidade de vida relacionada à saúde ou independência funcional. A maioria dos eventos adversos foram leves, sendo as reações locais as mais comuns, porém transitórias. Não houve reações de hipersensibilidade acima de grau 3 ou anafilaxia. Nenhuma alteração cardiovascular clinicamente significativa foi observada e todas as alterações na pressão arterial foram assintomáticos, exceto por um paciente tratado com vosoritide, que teve um único evento hipotensivo sintomático associado a sentar-se repentinamente antes de uma coleta de sangue, que foi transitório e resolvido sem intervenção médica. Um total de nove eventos adversos graves foram relatados em sete pacientes, nenhum destes foi considerado pelo investigador como relacionado ao medicamento em estudo e nenhuma morte ocorreu. Os títulos séricos de anticorpos antidrogas totais foram detectados em 42% dos pacientes em uma ou mais visitas. Os títulos de anticorpos antidrogas totais no soro foram positivos em uma única visita (n = 8) ou em duas ou mais visitas (n = 17) durante o estudo. Nenhum anticorpo neutralizante foi detectado em nenhum paciente. Não houve associação entre a presença de anticorpos antidrogas totais e mudança na VC, frequência ou gravidade das reações de hipersensibilidade ou no local da injeção. No Clube foram discutidos os seguintes pontos:
Houve aumento na VC e no score Z de altura após 52 semanas de tratamento com vosoritide e a ausência eventos adversos na maturação óssea ou SS/SI reforça a previsão de que períodos mais longos de tratamento podem resultar em efeitos duráveis e proporcionais no crescimento do esqueleto, levando ao aumento da altura final;
No tempo proposto pelo estudo não é possível avaliar o efeitos relacionados com a funcionalidade, qualidade de vida e atividades da vida diária em pessoas com acondroplasia;
Ainda não se sabe se o tratamento irá melhorar as complicações médicas associadas à acondroplasia e diminuir a necessidade de intervenções cirúrgicas;
Não houve efeitos adversos ou melhorias significativas na SS/SI, o que se questiona se períodos de tratamento mais longos ou o início do tratamento mais cedo podem ser necessários para detectar essas alterações;
Pílula do Clube: A administração SC diária de vosoritide em crianças com acondroplasia resultou em aumento significativo da VC e do score Z de altura sem eventos adversos importantes. O vosoritide foi bem tolerado e os efeitos vasculares que ocorreram foram leves e autolimitados.
Discutido no Clube de Revista de 16/08/2021.
Nenhum comentário:
Postar um comentário