Yan Xie, Benjamin Bowe, Andrew K. Gibson, Janet B. McGill, Geetha Maddukuri, Ziyad Al-Aly
JAMA Internal Medicine Published online June 28, 2021
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2781475
A recente introdução dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT-2) no arsenal terapêutico para tratar diabete melito (DM), trouxe dados demonstrando benefícios em desfechos relacionados a insuficiência cardíaca e doença renal em paciente com e sem DM. Todavia, a maioria desses dados são oriundos de estudos que comparam a classe com placebo. Sendo as sulfonilureias a segunda classe mais utilizada, atrás apenas das biguanidas - metformina -, uma comparação direta entre essas duas classes pode ajudar a guiar a terapêutica de paciente com DM que necessitem de mais de uma medicamento.
O presente estudo é um estudo de coorte que incluiu pacientes que já estavam usando metformina e iniciaram ou sulfonilureias ou iSGLT2 no período estudado (01 de outubro de 2016 a 29 de fevereiro de 2020). Os dados eram coletados do sistema de saúde dos Veteranos (Veterans Affairs Health Care System), e os pacientes não eram elegíveis se no sistema há menos de 1 ano, tivessem DM do tipo 1, tivessem TFG menor de 30 ou tivessem recebido transplante renal no último ano. O desfecho estudado era mortalidade por qualquer causa. A análise do desfecho primário para metformina + sulfonilureia contra metformina + iSGLT2 foi por intenção de tratar. A suspensão do tratamento era definida por mais de 90 dias sem retirada do mesmo.
Como um estudo observacional, foi necessário ajuste para diversas covariáveis que poderiam causar confundimento no resultado e interpretação. Cita-se ajuste para sexo, etnia, IMC, tabagismo, níveis de colesterol, pressão arterial, medicamentos utilizadas e os CID-10 mais comuns registrados entre os participantes. Ainda, através de recursos estatísticos, foram realizadas ajustes para igualar os grupos e para ajustar o peso de eventos - overlap weightning - de acordo com a probabilidade dele ocorrer naquele indivíduo (por exemplo, mortalidade em pacientes com muitas comorbidades contam “menos” que em pacientes mais jovens com poucas doenças graves). A análise do desfecho primário foi realizada por modelo proporcional de risco de Cox (Cox proportional hazard), com Hazard Ratio como medida de efeito apresentada.
A coorte contou com 128.293 pacientes, em torno de 23 mil usuários de iSGLT2 e 105 mil usuários de sulfonilureias. Os grupos ficaram equilibrados após o ajuste, porém ao analisar a tabela original, antes dos ajustes, chamava atenção a grande proporção de usuários de insulina no grupo iSGLT2 (67%) em comparação ao da sulfonilureias (15%). O grupo iSGLT2 também tinha 20% a mais de usuários de iECA/BRA, antagonistas de canal de cálcio e estatinas. Os níveis de Hb1AC já eram equilibrados antes do ajuste. Mais de 75% da coorte eram brancos, 95% eram homens e a idade média era 65 anos. O HR para mortalidade por qualquer causa foi de 0,81, com IC95% 0,75 a 0,87, para o grupo que usava metformina e iSGLT2, ou seja, uma redução de 19% a favor desse tratamento. Essa vantagem para iSGLT2 se seguiu em todas as análises de subgrupos, exceto o subgrupo com pouca amostra de pacientes com DRC estágio IIIb. Principais pontos discutidos foram:
A influência da iSGLT2 em insuficiência cardíaca e DRC, especialmente em estudo observacional, pode influenciar pesadamente o resultado, visto que os ajustes estatísticos tem seus limites;
A coorte tem grande presença de homens brancos e limitando a validade externa dos seus achados;
As diferenças pré ajuste eram bastante relevantes, em específico o uso de insulina mas tambem uso de anti-hipertensivos, estatinas e presença de certas comorbidades, mais uma vez ponderando a limitação do ajuste estatístico.
Pílula do Clube: É possível que iSGLT2 reduzam mortalidade em pacientes com DM2, porém um estudo observacional com amostra de características restritas e diferenças razoáveis entre os grupos não permite extrapolação para clínica e não permite diferenciar bem o benefício real da iSGLT2 contra sulfonilureia para pacientes com DM2, sendo o ideal um ECR comparando diretamente as duas como segunda droga do diabetes.
Discutido no Clube de Revista de 12/07/2021.
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