Juan P. Frías, Melanie J. Davies, Julio Rosenstock, Federico C. Pérez Manghi, Laura Fernández Landó, Brandon K. Bergman, Bing Liu, Xuewei Cui, and Katelyn Brown, for the SURPASS-2 Investigators
N Engl J Med 2021 Jun 25, online ahead of print
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519
O GLP-1 é uma incretina que tem efeitos de cardio e neuroproteção, redução do esvaziamento gástrico, controle do apetite, aumento da secreção de insulina, dentre outros. A maioria dos efeitos do GLP-1 são mediados por interação direta dos receptores nos tecidos específicos, porém no fígado, gordura e músculos, as ações ocorrem através de mecanismos indiretos. O GIP é a principal incretina em indivíduos saudáveis e age na formação óssea, aumento da lipogênese, aumenta secreção de insulina, aumenta proliferação de células beta e reduz sua apoptose. Como resultado, aumenta capacidade pós prandial de carregamento de lipídios e sensibilidade, prevenindo acúmulo de gordura ectópico. A tirzepatida é um medicamento dual (GIP ação central potencializando ação GPLP-1 de redução alimentar) com estrutura principal da sequência de aminoácidos do GIP.
O estudo atual é um ensaio clínico randomizado, fase 3, não cegado, comparando a eficácia e segurança de tirzepatida em doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg com semaglutida 1 mg em pacientes com DM2 inadequadamente controlados com metformina. O desfecho primário foi mudança da HbA1c no basal até semana 40 e diversos desfechos secundários foram analisados, dentre eles mudança peso e participantes que atingiram HbA1c <7,0% e <5,7%. A amostra foi calculada em 1.872 pacientes, com poder 90% para demonstrar não inferioridade de tirzepatida em comparação com semaglutida para redução da HbA1c (margem 0,3%, desvio padrão 1,1% e alfa 0,025). Dois estimadores foram utilizados para avaliar eficácia sob diferentes perspectivas: regime de tratamento, que considerou o grupo da randomização independente da adesão ou uso de medicamentos de resgate, e de eficácia, que considera como se todos os pacientes tivessem aderido e não tivessem recebido medicamentos de resgate.
No total 1.879 pacientes foram incluídos (471 tirzepatida 5 mg; 469 tirzepatida 10 mg, 470 tirzepatida 15 mg e 169 semaglutida 1 mg) e em todos os grupos a taxa de indivíduos que completaram o estudo ficou próxima à 100%. Em relação à HbA1c, houve redução significativa nos grupos tirzepatida em relação à semaglutida (até -2,3% no grupo tirzepatida 15 mg), mais pacientes no grupo tirzepatida atingiram hemoglobina glicada menor que 7% e menor que 5,7%. Quanto ao peso, também houve redução nos 4 grupos, porém mais importante no grupo tirzepatida (-11,2 kg na tirzepatida 15 mg) e sem platô até 40 semanas de seguimento. Os três grupos tratados com tirzepatida tiveram maiores taxas de efeitos adversos gastrointestinais, ainda que tenham sido transitórios e no máximo moderados. Oito pacientes (1,7%) no grupo tirzepatida 15 mg tiveram hipoglicemias. Os principais pontos discutidos no Clube de Revista foram:
Este estudo tem grande influência da indústria farmacêutica: 3 autores empregados pelo patrocinador contribuíram para o desenho, 2 autores empregados pelo patrocinador realizaram análises estatísticas e 1 empregado do patrocinador realizou supervisão médica;
O uso do intention to treat modificado vem sendo cada vez mais aplicado em ensaios clínicos de novas drogas, sendo é necessário que os autores explicitem o que utilizaram como critério de modificação, porém isso não foi feito nesse estudo;
Após o início do estudo, a dose máxima de semaglutida aprovada pelo FDA para perda de peso foi alterada para 2,4 mg, porém a comparação realizada foi com 1 mg. Assim, não é possível inferir com segurança a não inferioridade e superioridade da tirzepatida em relação à semaglutida em relação ao peso (desfecho secundário).
Pílula do Clube: A tirzepatida nas doses de 5 a 15 mg demonstrou não inferioridade e superioridade à semaglutida 1 mg para redução de hemoglobina glicada em pacientes com DM2 não controlados com metformina.
Discutido no Clube de Revista em 05/07/2021.
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