quarta-feira, 20 de dezembro de 2017

Effect of iodine supplementation in pregnant women on child neurodevelopment: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Gowachirapant S, Jaiswal N, Melse-Boonstra A, Galetti V, Stinca S, Mackenzie I, Thomas S, Thomas T, Winichagoon P, Srinivasan K, Zimmermann MB.

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):853-863.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo desenvolvido na Índia e Tailândia, em hospitais que atendiam predominantemente população de classe média, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança da suplementação de iodo em gestantes com deficiência de iodo leve sobre o neurodesenvolvimento infantil. Foram incluídas gestantes na sua primeira consulta pré-natal, com feto único, idade gestacional (IG) de até 14 semanas, sem doenças de tireoide ou doenças sistêmicas, randomizadas para receber 200 mcg/dia de iodo (tablete de iodeto de potássio) ou placebo até o dia do parto. Este estudo foi inicialmente projetado para avaliar as crianças até 2 anos após o parto, depois estendido até 5-6 anos. A justificativa da mudança foi que a avaliação cognitiva em idade escolar é mais ampla e melhor preditora da inteligência na idade adulta.
Foram incluídas 832 gestantes, idade média de 28 anos, IG inicial de 10,7 semanas, concentração urinária de iodo (CUI) média em amostra de 131 mcg/L (deficiência leve, segundo a OMS), sendo que 94% usavam sal iodado no domicílio.  As gestantes indianas tinham CUI maior (188 vs. 112 mcg/L). A taxa média de adesão à suplementação foi de 87%. Ao longo do estudo, ocorreram muitas perdas (602 gestantes foram avaliadas no parto) - os principais motivos foram retirada do consentimento e mudança de cidade. As crianças foram avaliadas através de escalas de desenvolvimento neurológico com 6 semanas, 1 ano, 2 anos e entre 5-6 anos. O desfecho primário foi o escore de QI (performance e verbal) pelo Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Third Edition (WPSSI-III) e o escore composto de função executiva global pelo Bayley Scales of Infant Development Third Edition (BRIEF-P) entre 5-6 anos. Os desfechos secundários foram: resposta auditiva, peso, altura, CUI, TSH e T4 entre 5-6 anos.
Não houve diferença nos desfechos primários entre os dois grupos, assim como nas outras escalas utilizadas para avaliar o desenvolvimento neurológico das crianças. A presença de escore anormal na escala de WPPSI-III não diferiu entre os grupos. Não houve diferença nos desfechos secundários, na frequência de partos pré-termo, baixo peso ao nascer, e na função tireóidea materna. As crianças dos dois grupos tiveram CUI considerada suficiente. Não houve diferença na frequência de eventos adversos. Identificaram-se 2 casos de hipotireoidismo declarado no grupo do iodo no primeiro trimestre (ambos ficaram eutireoideos nos trimestres seguintes) e 8 casos de hipertireoidismo no primeiro trimestre (6 no grupo iodo e 2 no placebo), com nenhum caso nos trimestres seguintes.
As principais limitações do estudo foram o início da suplementação tardiamente no primeiro trimestre (considerando a importância dos hormônios tireoidianos maternos nas primeiras semanas de IG), avaliação CUI em amostra para avaliar a suficiência de iodo em nível individual, alta taxa de abandono (mas sem diferença significativa entre o grupo que permaneceu vs. saiu), e aumento da CUI no grupo placebo para a faixa normal a partir do segundo trimestre. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Alta taxa de abandono: 832 gestantes incluídas, apenas 330 crianças avaliadas para o desfecho primário;
·         Não houve descrição se alguma gestante recebeu tratamento para hiper ou hipotireoidismo pelo médico assistente durante o pré-natal;
·         Não houve descrição dos efeitos adversos considerados sérios (morte ou admissão hospitalar);
·         O aumento da CUI do grupo placebo pode ter sido causado pelo aumento da ingestão de iodo na dieta ou até mesmo suplementação, já que as gestantes foram instruídas da importância de iodo na gestação.

Pílula do clube: A suplementação de 200 mcg/dia de iodo em gestantes com deficiência leve de iodo foi segura, mas não trouxe benefício no neurodesenvolvimento infantil. Esse resultado foi compatível com a recomendação da OMS de que a suplementação de iodo não é justificada em mulheres que residem em países com programa efetivo de iodização do sal.

Discutido no Clube de Revista de 30/10/2017.

The Importance of Breakfast in Atherosclerosis Disease: Insights From the PESA Study

Irina Uzhova, Valentín Fuster, Antonio Fernández-Ortiz, José M. Ordovás, Javier Sanz, Leticia Fernández-Friera, Beatriz López-Melgar, José M. Mendiguren, Borja Ibáñez, Héctor Bueno, José L. Peñalvo

J Am Coll Cardiol 2017, 70(15):1833-1842

Trata-se de estudo de coorte realizado em Madrid com 4.080 funcionários do banco Santander, com objetivo de avaliar padrão de café da manhã e risco cardiovascular. O estudo incluiu homens e mulheres entre 40-54 anos; foram excluídos pacientes com doença cardíaca prévia. O consumo alimentar foi avaliado através do questionário ENRICA, que implicava em recordatório alimentar dos últimos 15 dias. Os grupos analisados foram: High Energy Breakfast (HEB), que incluía indivíduos que consumiam mais de 20% das calorias diárias totais no café da manhã; Low Energy Breakfast (LEB), que incluía indivíduos que consumiam 5-20% das calorias diárias totais no café da manhã e o Skipping Breakfast (SB), que incluía indivíduos que ingeriam menos de 5% das calorias diárias totais no café da manhã. O risco cardiovascular foi avaliado através de medidas antropométricas, hipercolesterolemia, HAS, diabetes e síndrome metabólica. Foi avaliada a presença de aterosclerose através de ultrassonografia de carótidas e escore de cálcio (tomografia computadorizada). Considerou-se haver aterosclerose quando a protrusão do lúmen arterial era > 0,5mm ou mais de 50% da espessura da íntima-média ou havia aumento difuso de > 1,5mm entre a média e a adventícia e a interface intima-lúmen. O escore de cálcio > 0 foi considerado aterosclerose. Foi utilizado modelo de regressão logística multivariada para avaliar associação de aterosclerose e padrões de café da manhã. Foi utilizada correção de Bonferroni para múltiplas comparações. Fatores como estilo de vida, varáveis clínicas e padrão socioeconômico foram incluídas no modelo se diferentes entre os grupos.
Quando comparava-se pacientes do grupo  HEB com SB observou-se um aumento da prevalência de aterosclerose não-coronariana (OR 1,55  IC95% 0,97 – 2,46) e generalizada (OR 2,57  IC95% 1,54 – 4,31) em pacientes que não tomavam café da manhã. O grupo SB se caracterizou por ter mais indivíduos do sexo masculino, mais tabagistas, com maior peso, colesterol, glicemia de jejum e maior escore de risco cardiovascular. Pacientes do grupo SB consumiam mais carne vermelha, mais gordura e menos verduras e legumes. Durante o Clube, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Pacientes que não consumiam café da manhã apresentavam piores hábitos de vida além de múltiplos fatores de risco para a presença de aterosclerose, ou seja, havia múltiplos fatores confundidores;
·         Não consumir café da manhã foi um marcador de piores hábitos de vida e consequentemente pessoas com este hábito tinham diversos outros fatores marcadores para aterosclerose;
·         Uma limitação do estudo é que cada indivíduo era encaixado em grupo de consumo de café da manhã baseado em média de calorias pré-estabelecidas e não no seu próprio consumo calórico diário;
·         Outra limitação observada é que o desfecho avaliado era um desfecho substituto;
·         O estudo avaliou uma amostra bem específica da população, o padrão de alimentação no café da manhã varia bastante ao redor do mundo, podendo influenciar demais fatores de risco.

Pílula do Clube: Indivíduos que não consumem café da manhã parecem apresentar maior prevalência de aterosclerose avaliada por desfechos subtitutos. Não consumir café da manhã, no entanto, fazia parte de um conjunto de hábitos que caracterizavam indivíduos com padrão de vida menos saudável e, portanto, maior risco cardiovascular.


Discutido no Clube de Revista de 23/10/2017.

Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial

André Lacroix, Feng Gu, Wilson Gallardo, Rosario Pivonello, Yerong Yu, Przemysław Witek, Marco Boscaro, Roberto Salvatori, Masanobu Yamada, Libuse Tauchmanova, Michael Roughton, Shoba Ravichandran, Stephan Petersenn, Beverly M K Biller, John Newell-Price, for the Pasireotide G2304 Study Group

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. [Epub ahead of print]

Pasireotide é um análogo de somatostatina com alta afinidade pelos receptores do subtipo 5 amplamente expressos em pacientes com corticotropinomas. Seu uso subcutâneo diário foi aprovado em 2012 para doença de Cushing em pacientes com recidiva ou sem remissão da doença. Já a formulação de liberação prolongada, com uso injetável mensal, é liberada para uso na acromegalia. Este estudo foi proposto para avaliar se o uso de pasireotide mensal é igualmente eficaz no tratamento dos pacientes com doença de Cushing sem doença controlada. Trata-se de ensaio clínico fase 3 em que 150 pacientes com doença não controlada (diagnosticada por média de cortisolúria de 24h superior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade) foram randomizados para receber pasireotide mensal nas doses de 10 ou 30mg, seguidos por 12 meses e a partir do 4º mês de tratamento podiam ter a dose da medicação aumentada caso ainda persistissem com doença não controlada. O desfecho primário era a proporção de pacientes que atingisse a média de cortisolúria de 24h abaixo do limite superior da normalidade (LSN) no 7º mês do estudo, independente do ajuste de dose no 4º mês. O desfecho secundário principal era a proporção de pacientes que atingisse o mesmo ponto de corte sem ter realizado ajuste de dose no 4º mês de estudo. Na análise por intenção de tratar, com 7 meses de tratamento, pasireotide determinou redução da cortisolúria abaixo do LSN em 41,9% (IC95% 30,5-53,9) dos pacientes do grupo que iniciou com dose de 10mg ao mês e 40,8% (IC95% 29,7-52,7) no grupo que iniciou com a dose de 30mg ao mês. No desfecho secundário, a proporção de pacientes que atingiu o alvo esperado foi de aproximadamente 30%. A meta foi atingida mais facilmente entre os pacientes que tinham cortisolúria basal mais próxima dos limites de referência e não demonstrou diferenças entre pacientes que haviam realizado tratamento cirúrgico previamente ou não. O estudo também demonstrou redução de peso (3,4 – 6,5 Kg), pressão arterial (5mmHg) e qualidade de vida (medida pelo Cushing’s Quality of Life) em ambos os grupos. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos à medicação, sendo os principais hiperglicemia/diabetes e sintomas gastrointestinais. Dos pacientes que tinham glicemia basal normal, 54-68% desenvolveram diabetes. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         A não inclusão de um grupo controle compromete muito a interpretação dos resultados descritos;
·         O uso de desfecho laboratorial (cortisolúria) como desfecho primário impede conclusões para a prática clínica. Apesar de haver desfechos clínicos relatados, o estudo provavelmente não teve poder para afirmar sobre estes resultados;
·         Uma grande proporção de pacientes necessitou de aumentos de dose durante o estudo, entretanto não foi claramente descrito no artigo principal com qual dose a metas foram atingidas, de forma que sobreposição de grupos deve ter ocorrido;
·         O desenvolvimento de efeitos adversos é extremamente elevado, com destaque para o surgimento de diabetes em grande proporção de pacientes

Pílula do Clube: O uso de pasireotide injetável mensal demonstrou ser capaz de reduzir cortisolúria em 40% dos pacientes com doença de Cushing não controlada, sem poder afirmar que esse resultado seja igual ou superior aos tratamentos já existentes.


Discutido no Clube de Revista de 16/10/2017.

Metformin extended-release versus immediate-release: an international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes

Aggarwal N, Singla A, Mathieu C, Montanya E, Pfeiffer AFH, Johnsson E, Zhao J, Iqbal N, Bailey C

Diabetes Obes Metab 2017, Epub ahead of print

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, multicêntrico com objetivo de avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade da metformina XR na dose de 2.000 mg uma vez ao dia vs. metformina de liberação imediata (IR) 1.000 mg duas vezes ao dia em pacientes virgens de tratamento para DM tipo 2. Após 4 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para receber metformina XR ou IR com titulações progressivas até atingir 2000 mg por 24 semanas. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 sem controle (HbA1c entre 7-9,2%) com dieta e atividade física, IMC ≤ 45. Foram excluídos aqueles com história de cetoacidose, acidose lática, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, poliúria ou polidipsia ou emagrecimento importantes e creatinina elevada (≥ 1,5 em homens e 1,4 em mulheres). O desfecho primário foi a média de mudança da HbA1c do baseline à semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança média da glicemia de jejum e da média diária de glicose (MDG) no mesmo período, bem como a porcentagem de pacientes atingindo HbA1c < 7% na semana 24. O estudo divide a análise dos dados em dois grupos, quais sejam: randomized dataset, em que todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação após a randomização antes do início de alguma medicação de resgate foram incluídos, e o treated dataset, que não levou em consideração a medicação de resgate.  
Dos 1.736 pacientes arrolados, 568 foram randomizados para receber metformina XR (n=283) ou metformina IR (n=285). O randomized dataset foi composto de 268 pacientes no grupo XR e 271 pacientes no grupo IR. Não houve diferença na média de HbA1c entre os grupos (XR -0,93% e IR -0,96%, IC95% entre os grupos -0,10 a 0,17), glicemia de jejum, média diária de glicose, peso, circunferência de cintura e perfil lipídico. A redução de dose por intolerância à metformina ocorreu em 37 pacientes no grupo XR e 108 pacientes no grupo IR. Não houve diferença entre os grupos na incidência de efeitos adversos; efeitos gastrointestinais foram os mais comumente relatados e levaram à interrupção do tratamento em 1,4% dos pacientes de cada grupo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A fase de lead-in pode ter selecionado pacientes mais aderentes para continuarem o estudo;
·         Os autores não citam o que são as medicações de resgate, qual é o papel delas no estudo e quais são os critérios que permitiam aos investigadores iniciar essas medicações. Como o estudo separa dois grupos de dados com base justamente no uso dessa medicação de resgate, um maior destaque a esse elemento da intervenção deveria ter sido incluído no artigo;
·         Há no registro do estudo a menção a 4 grupos: metformina XR, placebo de metformina XR, metformina IR e placebo de metformina IR, mas o desenho do estudo, para manter o cegamento, deveria dar metformina XR + placebo de XR no grupo XR, para simular a tomada duas vezes ao dia, e apenas comprimidos ativos de metformina IR, que conforme planejado deveria ser tomado duas vezes ao dia;
·         É curioso perceber que os autores descrevem na discussão maior incidência de náusea no grupo XR, mas na tabela do suplemento e no corpo do texto não há menção se isso foi estatisticamente diferente, pois outros eventos tiveram diferença numérica na tabela e não houve ressalva a eles por parte dos autores;
·         A formulação IR teve que ser titulada com maior frequência, talvez indicando que com a introdução gradual do medicamento não haja maiores efeitos adversos.

Pílula do Clube: Ambas as formulações de metformina parecem ter a mesma eficácia e perfil de efeitos adversos, sendo a vantagem da formulação XR mais ligada à posologia de tomada única diária do que à melhor tolerabilidade. A metformina XR pode ser útil nos pacientes com dificuldades de adesão ao esquema de múltiplas tomadas diárias.


Discutido no Clube de 09/10/2017

quinta-feira, 23 de novembro de 2017

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langkilde, on behalf of the DEPICT-1 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):864-876.

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador de sódio/glicose-2 (i-SGLT2) que inibe a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal, aumentando sua excreção urinária e reduzindo HbA1c. Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico, o desfecho primário foi melhora do controle glicêmico (HbA1c) com adição da dapagliflozina ao esquema de insulina de pacientes com DM1. Dentre os desfechos secundários estavam redução na necessidade total de insulina, redução de peso, e mudança na média glicêmica diária (CGM). Foram randomizados 834 pacientes para uso de dapagliflozina 5mg ou 10mg ou placebo. Os três grupos recebiam insulina conforme prescrição de médico assistente. Os critérios de inclusão foram idade 18-75 anos, DM1 mal controlado (HbA1c 7,5%-10,5% na randomização), uso de insulina por pelo menos 12 meses, peptídeo C ≤ 0,7, IMC ≥ 18,5. Os critérios de exclusão foram apresentar outras formas de diabetes, diabetes insipidus, cetoacidose no mês que precede o rastreamento, doença renal instável ou rapidamente progressiva, insuficiência hepática, neoplasia nos últimos 5 anos, história de hipoglicemias de difícil controle, já ter recebido i-SGLT2. O cálculo de amostra foi de 243 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de 0,35% na HbA1c entre os grupos de dapagliflozina e placebo.
Um paciente não-elegível foi randomizado incorretamente e excluído da análise e os primeiros 55 pacientes foram alocados não randomicamente para os grupos intervenção por erro no sistema de randomização. Foram excluídos da análise final, mas incluídos na análise de segurança.  Assim, 778 desses pacientes foram incluídos na análise completa das análises de eficácia (dapagliflozina 5 mg: 259 vs. dapagliflozina 10mg: 259 vs. placebo: 260). Na semana 24, ambas as doses de dapagliflozina reduziram a HbA1c vs. placebo [diferença média entre o basal e a semana 24 para a dapagliflozina 5 mg vs. placebo foi -0,42% (P<0,0001) e para dapagliflozina 10 mg vs.  placebo foi -0,45% (P<0, 0001). Hipoglicemia ocorreu em 220 (79%), 235 (79%) e 207 (80%) pacientes na dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente e hipoglicemia grave ocorreu em 21 (8%), 19 (6%) e 19 (7%) pacientes, respectivamente. Cetoacidose diabética confirmada ocorreu em 4 (1%) pacientes no grupo 5 mg de dapagliflozina, 5 (2%) no grupo de dapagliflozina 10 mg e 3 (1%) no grupo placebo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:
  • A dapagliflozina mostrou melhora da HbA1c de forma discreta e com discutível relevância clínica. Além disso, houve perda de peso e baixo risco de hipoglicemia;
  • Eventos classificados como possível CAD foram mais frequentes nos grupos dapagliflozina, porém segundo os autores, esses casos não foram confirmados com exames laboratoriais e a maioria foi por presença de cetonas positivas na medição domiciliar. A incidência de cetoacidose não foi adequadamente descrita e pelos valores parece maior nos grupos dapagliflozina, porém não foi descrito ‘p’ deste desfecho;
  • O estudo apresenta algumas limitações: tempo do estudo (24 semanas); analises com dados imputados; exclusão de comorbidades comuns nos critérios de exclusão; não adoção de protocolo de titulação de insulina (controverso); pacientes com interesse maior (contagem de CHO), podem ter outras respostas a droga.

Pílula do Clube: Apesar de haver discreta redução de HbA1c em pacientes com DM1 em uso de insulina e dapagliflozina, sem aumento de hipoglicemias, ainda são necessários estudos que comprovem a segurança em longo prazo deste medicamento nesta população.


Discutido no Clube de Revista de 02/10/2017.

Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass

Ted D. Adams, Lance E. Davidson, Sheldon E. Litwin, Jaewhan Kim, Ronette L. Kolotkin, M. Nazeem Nanjee, Jonathan M. Gutierrez, Sara J. Frogley, Anna R. Ibele, Eliot A. Brinton, Paul N. Hopkins, Rodrick McKinlay, Steven C. Simper, Steven C. Hunt.

N Engl J Med 2017; 377:1143-1155.


            Trata-se de estudo observacional, prospectivo, comparado a técnica de bypass gástrico a dois grupos controles, realizado em um único centro nos Estados Unidos. Todos os pacientes que visitaram o centro para cirurgia bariátrica de julho de 2000 a maio de 2016 foram arrolados, e após avaliação inicial foram divididos em grupo cirúrgico e não-cirúrgico-1 (pacientes com indicação cirúrgica que não tiveram o procedimento coberto pelo seguro de saúde). O grupo não-cirúrgico-2 foi formado a partir de amostra aleatória da população de Utah com IMC ≥ 35. Foram excluídos pacientes com história de abuso de álcool ou narcóticos, úlcera gástrica ou duodenal, infarto nos últimos 6 meses ou câncer nos últimos 5 anos. A cada visita após entrarem no estudo, dados da história, estilo de vida e medicações eram relatados e medidas clínicas realizadas. Os desfechos primários foram o percentual de perda de peso em relação ao início do estudo, bem como as taxas de incidência e remissão de DM tipo 2, hipertensão e dislipidemia entre os sobreviventes após 12 anos de seguimento. Foram desfechos secundários: qualidade de vida, mortalidade, fatores de risco para os desfechos primários ou variáveis utilizadas na definição dos desfechos primários. Os pacientes foram convidados a uma visita ao final de 12 anos e, caso não comparecessem, os dados eram coletados a partir de registros.
            Dos pacientes alocados, 418 foram submetidos à cirurgia, 417 compuseram o grupo não-cirúrgico-1 e 321 compuseram o grupo não-cirúrgico-2. Pelo menos alguns dados de seguimento após 12 anos foram obtidos para 99%, 96% e 99%, respectivamente. Dos pacientes inicialmente não operados, 35% do grupo 1 e 12% do grupo 2 foram submetidos à cirurgia no seguimento. A mudança de peso em relação ao baseline ao final de 12 anos foi de -35 kg no grupo cirúrgico, -2,9 kg no grupo não-cirúrgico-1 e 0 kg no grupo não-cirúrgico-2.  Houve remissão do diabetes em 51% dos pacientes inicialmente diabéticos ao final de 12 anos no grupo operado (OR de remissão vs. grupo não-cirúrgico-1: 8,9 [IC95% 2-40]; vs. grupo não-cirúrgico-2: 14,8 [IC95% 2,9-75,5]). A incidência de diabetes foi de 3% no grupo operado e 26% nos dois grupos controle. A taxa de remissão de hipertensão no grupo operado foi maior do que no grupo não-cirúrgico-1 (OR 5,1, IC 95% 1,7-15,6; P<0,001), sem diferença vs. grupo 2 (OR 2,4, IC95% 0,9-5,9). A mortalidade ajustada para idade e sexo, após removidos os pacientes que foram operados nos grupos inicialmente controle, foi menor no grupo cirúrgico vs. grupo 1 (OR 0,53, IC95% 0,3-0,92; P=0,02), mas semelhante vs. grupo 2 (OR 1,32 IC95% 0,7-2,51). Houve 7 casos de morte por suicídio, 5 no grupo operado e 2 no grupo não-cirúrgico 1, sendo que estes ocorreram após os pacientes também serem submetidos à cirurgia. Quando comparado aos grupos não-cirúrgicos combinados, houve mais mortes por suicídio no grupo cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

  • O fato de o estudo ser observacional e com grupos controle não pareados pode ter selecionado pacientes diferentes em cada grupo. Pacientes cujo seguro-saúde não pagou o procedimento podem ter status socioeconômico diferente, e padrões comportamentais que não necessariamente seriam passíveis de ajuste. O grupo não-cirúrgico-2, composto de pessoas aleatórias, provavelmente inclui pessoas menos preocupadas com o peso, uma vez que eram obesos graves que não haviam procurado tratamento cirúrgico;
  • Ao final do seguimento, a remissão do diabetes foi maior em pacientes operados, sendo as taxas proporcionalmente relacionadas ao número e ao tipo de medicação utilizada (maior naqueles sem nenhum tratamento, menor nos usuários de insulina). Provavelmente os pacientes usuários de insulina já apresentam uma reserva pancreática menor e, portanto, mesmo com a cirurgia há menor probabilidade de remissão completa da doença, embora a quantidade de medicações possa diminuir;
  • A manutenção da perda de peso claramente é melhor naqueles pacientes operados, mesmo em longo prazo;
  • A remissão da hipertensão não é tão importante quanto a do DM, possivelmente porque existem outros fatores contribuintes para o distúrbio que não dependam do peso do indivíduo nem das respostas metabólicas à ingesta de alimento;
  • Embora existam outros estudos de longo prazo, nenhum teve um número tão grande de pacientes submetido ao bypass gástrico, e a comparação entre eles pode ser prejudicada por diferenças nas técnicas operatórias;
  • Chama atenção o aumento de mortes por suicídio no grupo tratado inicialmente com cirurgia, bem como a ocorrência de casos de suicídio no grupo não-cirúrgico-1 apenas após a realização de bypass gástrico. Tal achado, apesar de já ser sugerido em estudos anteriores, reforça a importância do adequado acompanhamento psiquiátrico também após o procedimento ter sido realizado. Alguns fatores de risco já foram previamente descritos e esse desfecho merece atenção específica em futuros estudos prospectivos.

Pílula do Clube: em indivíduos obesos com IMC≥35, a cirurgia bariátrica com a técnica de bypass gástrico promoveu duradoura perda de peso associada à diminuição do risco de desenvolver DM e hipertensão, bem como remissão importante de DM em longo prazo, sendo a remissão da hipertensão bem menos relevante. Os grupos-controle não foram pareados e, portanto, fatores confundidores podem contribuir para alterar o efeito final. A associação com suicídio foi importante e merece ser analisada em estudos prospectivos com o devido cuidado.


Discutido no Clube de Revista de 25/09/2017.

terça-feira, 10 de outubro de 2017

Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis

Kenneth G. Saag, Jeffrey Petersen, Maria Luisa Brandi, Andrew C. Karaplis, Mattias Lorentzon, Thierry Thomas, Judy Maddox, Michelle Fan, Paul D. Meisner, and Andreas Grauer.

N Engl J Med 2017, Sep 11.

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego na fase inicial que comparou a eficácia de tratamento com romosozumab (anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção óssea) por 12 meses seguido por alendronato por mais 12 meses vs. uso de alendronato por 24 meses na redução do risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e fratura prévia. Foram incluídas 4.093 mulheres, 55 a 90 anos com pelo menos um dos critérios: escore T ≤ -2,5 no colo do fêmur ou fêmur total e uma ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou 2 ou mais fraturas vertebrais leves; ou escore T ≤ -2,0 no colo do fêmur ou fêmur total e 2 ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou fratura de fêmur proximal 3 a 24 meses antes da randomização. Os critérios de exclusão foram: intolerância ou contraindicação ao alendronato, outras doenças ósseas, transplante de órgão, hipo/hipercalcemia, hipo/hipertireoidismo, hipo/hiperparatireoidismo, uso de drogas que afetassem o metabolismo ósseo e insuficiência de vitamina D. As pacientes foram randomizadas para receber romosozumab 210 mg SC mensal ou alendronato 70 mg VO semanal por 12 meses, seguidos de alendronato 70 mg VO semanal para todas, mantendo o cegamento para o tratamento da fase inicial. Todas as participantes receberam cálcio (500-1000 mg) e vitamina D (600-800 UI) diariamente. O estudo foi desenhado, financiado e redigido por pesquisadores da indústria farmacêutica. A análise primária foi realizada quando eventos de fratura clínica foram confirmados em pelo menos 330 pacientes e todas as pacientes completaram a visita do 24º mês. Os desfechos primários foram a incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais até o 24º mês e a incidência cumulativa de fraturas clínicas (não vertebral ou vertebral sintomática) até a análise primária. Desfechos secundários incluíam variação na densidade mineral óssea (DMO), incidência de fraturas não vertebrais e de quadril.
Ao final de 12 e 24 meses, houve redução de 37% e 48% no risco de fraturas vertebrais pelo romosozumab (incidência de 11,9 vs. 6,2% em 2 anos). Na análise primária, houve redução de 27% no risco de fraturas clínicas (13 vs. 9,7%), de 19% no risco de fraturas não vertebrais (10,6 vs. 8,7%) e de 38% no risco de fraturas de quadril (3,2 vs. 2%) no grupo do romosozumab-alendronato em comparação com alendronato-alendronato. As pacientes que receberam romosozumab também apresentaram maior ganho na DMO, mais importante na coluna, que ocorreu de forma rápida (6 meses) e se manteve após a interrupção. Não ocorreram fraturas atípicas de fêmur ou osteonecrose de mandíbula no período de uso de romosozumab. Na fase aberta houve 6 casos de fratura: 4 no grupo alendronato-alendronato e 2 no romosozumab-alendronato, e 1 caso de osteonecrose em cada grupo. Eventos adversos cardiovasculares foram mais frequentes no grupo do romosozumab na fase duplo-cega, às custas de isquemia miocárdica e eventos cerebrovasculares. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Não houve descrição do uso de terapia prévia para osteoporose na população incluída;
·         O estudo atual incluiu mulheres mais velhas e com osteoporose mais grave que o estudo prévio (que comparou o romosozumab com placebo), desta vez apresentando benefício em fraturas não vertebrais, porém com desequilíbrio nos eventos adversos cardiovasculares não evidenciado previamente;
·         A segurança cardiovascular da droga necessita de maior avaliação, tanto que ainda não foi aprovada pelo FDA para comercialização.

Pílula do clube: O tratamento com romosozumab por 12 meses seguido de alendronato resultou em maior redução relativa no risco de fraturas quando comparado ao uso isolado de alendronato em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e história prévia de fratura, no entanto, ocorrendo maior número de eventos adversos cardiovasculares no grupo que recebeu romosozumab.

Discutido no Clube de Revista de 18/09/2017.


Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance

R. Michael Tuttle, James A. Fagin, Gerald Minkowitz, Richard J. Wong, Benjamin Roman, Snehal Patel, Brian Untch, Ian Ganly, Ashok R. Shaha, Jatin P. Shah, Mark Pace, Duan Li, Ariadne Bach, Oscar Lin, Adrian Whiting, Ronald Ghossein, Inigo Landa, Mona Sabra, Laura Boucai, Stephanie Fish, Luc G. T. Morris

JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017, Aug 31

A vigilância ativa do câncer papilar de tireóide (CPT) de baixo risco é atualmente uma estratégia que vem sendo estudada como uma alternativa à cirurgia imediata, mas a experiência com essa abordagem fora do Japão é limitada. A cinética (probabilidade, taxa e magnitude) do crescimento tumoral do CPT em vigilância ativa ainda não foi bem definida. O presente estudo tem como objetivo descrever a cinética do crescimento tumoral do CPT durante a vigilância ativa. Para isso, foram acompanhados 291 pacientes em vigilância ativa, todos com tumores ≤ 1,5 cm, com medidas seriadas do tumor por ultrassonografia em 3D em um centro de referencia terciário nos Estados Unidos - Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Foram avaliados o volume tumoral e o maior diâmetro da lesão ao inicio do acompanhamento, após semestralmente por 2 anos e a partir de então anualmente por radiologistas experientes em câncer de tireoide.
            Dentre os 291 pacientes, 219 (75,3%) eram mulheres, a média de idade era de 52 anos e a tempo médio de seguimento em vigilância ativa foi de 25 meses (6 a 166 meses). Aumento no maior diâmetro tumoral de 3 mm ou mais foi observado em 11 pacientes (3,8%) do total, com uma incidência cumulativa de 2,5% em 2 anos e 12,1% em 5 anos. Durante a vigilância ativa não houve o desenvolvimento de metástases regionais ou à distância. Dos 11 pacientes, 5 realizaram cirurgia até o momento da escrita do artigo, todos foram classificados com baixo risco, não apresentaram extensão extratireoidiana, nem metástases linfonodais ou à distância, nenhum necessitou de dose terapêutica com iodo radioativo e todos estavam livres de doença no período de seguimento pós-operatório. Outros 6 pacientes ainda não haviam operado devido a: 2 aguardavam a cirurgia, 2 aguardavam o melhor momento para realizar a cirurgia e outros 2 se negaram a realizar a cirurgia. Em todos os casos o aumento do volume tumoral (medido em 3 dimensões) precedeu o aumento no maior diâmetro acima de 3 mm – foi marcador mais precoce de crescimento (média de  8,2 meses, variando de 3-46 meses antes do aumento no maior diâmetro). Na análise multivariável a idade mais jovem ao diagnóstico (HR 0,92 IC95% 0,87-0,98; P=0,006) e a categoria de risco à apresentação (HR para pacientes inapropriados de 55,17 IC95% 9,4–323,19 P<0,001) foram associados com o aumento tumoral – volume e maior diâmetro. Os tumores apresentaram a cinética de crescimento de volume com um padrão exponencial clássico, com uma média de tempo de duplicação de 2,2 anos (variação de 0,5–4,8 anos; r2=0,75, variação de 0,42–0,99).
            Dentre as limitações do estudo foi citada a dificuldade em ter um centro especializado no tratamento e acompanhamento de pacientes com CPT de baixo risco que poderiam seguir em vigilância ativa, bem como o reduzido número de pacientes classificados como inapropriados para a vigilância ativa (n = 5). Os autores concluíram que as taxas de crescimento tumoral durante a vigilância ativa em uma coorte de pacientes com CPT de até 1,5 cm nos Estado Unidos foi baixa. Medidas seriadas do volume tumoral podem facilitar a identificação precoce de tumores que irão continuar a crescer e com isso necessitar de intervenções terapêuticas. Durante o Clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Ainda não existem ensaios clínicos randomizados para corroborar com a hipótese do sucesso da vigilância ativa;
·         Foi questionada a validade externa do trabalho, visto que os pacientes foram avaliados e acompanhados por uma equipe superespecializada no tratamento de câncer de tireoide, o que acontece apenas em grandes centros de excelência e está distante da realidade da maioria dos pacientes desta patologia.

Pílula do Clube: o uso da vigilância ativa em CPTs menores do que 1,5 cm vem se mostrando uma estratégia promissora. A definição dos critérios de seleção de pacientes (idade, tamanho tumoral) e dos parâmetros de seguimento (volume, diâmetro) ainda precisam ser mais bem estabelecidos.


Discutido no Clube de Revista em 11/09/17.

Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study

Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Xiaohe Zhang, Sumathi Swaminathan, Wei Li, Viswanathan Mohan, Romaina Iqbal, Rajesh Kumar, Edelweiss Wentzel-Viljoen, Annika Rosengren, Leela Itty Amma, Alvaro Avezum, Jephat Chifamba, Rafael Diaz, Rasha Khatib, Scott Lear, Patricio Lopez-Jaramillo, Xiaoyun Liu, Rajeev Gupta, Noushin Mohammadifard, Nan Gao, Aytekin Oguz, Anis Safura Ramli, Pamela Seron, Yi Sun, Andrzej Szuba, Lungiswa Tsolekile, Andreas Wielgosz, Rita Yusuf, Afzal Hussein Yusufali, Koon K Teo, Sumathy Rangarajan, Gilles Dagenais, Shrikant I Bangdiwala, Shofiqul Islam, Sonia S Anand, Salim Yusuf, on behalf of the show Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators

Lancet 2017: S0140-6736(17)32252-3

Trata-se de estudo de coorte prospectiva cujo objetivo foi avaliar o consumo de gorduras e carboidratos e desfechos cardiovasculares e mortalidade. A coleta de dados ocorreu entre 2003 e 2013. Foram incluídos indivíduos entre 35 e 70 anos de 18 países, abrangendo cinco continentes.  Foram recrutados 135.335 participantes e excluídos pacientes com doença cardiovascular (DCV) prévia.  No início do estudo foram aplicados questionários de estilo de vida, avaliação socioeconômica, história médica, e um QFQ (questionário de frequência alimentar) validado para o país em questão. Os indivíduos foram avaliados no basal e 3, 6 e 9 anos quanto ao peso, altura e relação cintura e quadril. Eram feitas ligações anuais para avaliação dos desfechos do estudo. Os desfechos primários foram mortalidade total e eventos cardiovasculares maiores. Os desfechos secundários foram IAM, AVC, mortalidade por DCV e mortalidade por doenças não cardiovasculares. Na análise estatística todos os modelos foram ajustados para sexo, idade, educação, tabagismo, atividade física, diabetes, se rural ou urbano e ingestão energética diária. Nos modelos foram comparados os quintis de consumo de cada macronutriente. Durante o acompanhamento de uma média de 7, 4 anos foram documentadas 5.796 mortes e 4.784 eventos cardiovasculares maiores. Quando avaliado o 1º vs. O 5º quintil de consumo de carboidrato observou-se maior risco de mortalidade (HR 1,28 IC95% 1,12-1,46) naqueles que ingeriam mais carboidratos, sem, no entanto, haver maior número de eventos cardiovasculares maiores e mortes por doença cardiovascular nesta comparação. O maior consumo de gordura se associou com diminuição de mortalidade geral e mortalidade por causa não cardiovascular [5º vs. 1º quintil (HR 0,77 IC95% 0,67–0,87). Considerando os tipos de gorduras, todas se associaram com menor mortalidade geral e por causas não cardiovasculares: gordura saturada (HR 0,86 IC95% 0,76-0,89); monoinsaturada (HR 0,81 IC95% 0,71-0,92); polinsaturada (HR 0,80  IC95% 0,71-0,89). Não houve modificação do risco de infarto agudo do miocárdio e morte por doenças cardiovasculares. Durante o Clube de Revistas, os seguintes pontos foram discutidos:
·         O estudo não avaliou em separado os tipos de carboidratos consumidos, portanto o dado de aumento de mortalidade quando ingestão de > 60 % da dieta em carboidrato pode refletir o consumo de alimentos de pobre valor nutritivo e não do consumo de carboidratos como um todo;
·         Como a análise não foi corrigida para status socioeconômico, não se pode excluir que indivíduos com menor poder aquisitivo, oriundos de países mais pobres, consumiam mais este nutriente e de terem tido maior mortalidade não pela dieta em si, mas pelo contexto em geral de desigualdade social e econômica (viés de confusão);
·         O consumo de gorduras saturadas não se associou a piora de desfechos cardiovasculares, mas se associou a menor mortalidade. Tal dado é contrário às recomendações atuais das diretrizes, que recomendam ingestão de gorduras saturadas de menos de 10 % da ingestão de gorduras totais;
·         Reforça a hipótese de que viés de confusão (fator socioeconômico) foi responsável pelos achados o fato de não ter havido maior mortalidade por causas cardiovasculares acompanhando a redução de mortalidade geral. Tal dado desafia plausibilidade biológica esperada, de que a redução de mortalidade ocorreria às custas de menor mortalidade cardiovascular pelas alterações lipídicas induzidas pela dieta;
·         Não foram feitas correções estatísticas para outros tipos de comorbidades que pudessem comprometer o padrão alimentar.

Pílula do Clube: Dieta rica em gorduras (35%) se associou à redução de mortalidade geral sem alteração de mortalidade cardiovascular, independente do tipo de gordura ingerida. O consumo excessivo de carboidratos (> 60%), que pode estar associado a piores condições socioeconômicas, se associou com aumento da mortalidade geral.


Discutido no Clube de Revista de 04/09/2017.

domingo, 3 de setembro de 2017

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Anthony C. Keech, Narimon Honarpour, Stephen D. Wiviott, Sabina A. Murphy, Julia F. Kuder, Huei Wang, Thomas Liu, Scott M. Wasserman, Peter S. Sever, and Terje R. Pedersen, for the FOURIER Steering Committee and Investigators

N Engl J Med 2017, 376:1713-1722

Os inibidores da PCSK9 são uma nova classe de medicamentos que promovem a redução do LDL colesterol. Alguns estudos demonstram que pacientes com mutações no sequenciamento da PCSK9 apresentam menores níveis de LDL e menor incidência de doença coronariana. O FOURIER é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, em 49 países, que avaliou a redução de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular com o uso de Evolocumab, um inibidor da PCSK9. Foram avaliados 27.564 adultos, com doença aterosclerótica evidente e LDL ≥ 70 mg/dL ou colesterol não-HDL ≥ 100 mg/dL que vinham em uso de estatinas de elevada ou moderada potência. Foram randomizados para receber Evolocumab 140mg subcutâneo a cada 2 semanas ou 420 mg mensal no grupo intervenção ou placebo no grupo controle. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), hospitalização por angina instável e revascularização coronariana. O desfecho secundário compreendeu os mesmos 3 primeiros eventos do desfecho primário. Na análise por intenção de tratar, com 48 semanas de tratamento, o Evolocumab determinou redução em 59% (P<0,001) no LDL colesterol, levando a uma redução média de 92 mg/dL para 30 mg/dL. Houve redução de 15% no desfecho primário com Evolocumab (RR 0,85; IC95% 0,79-0,92; P<0,001); e de 20% no desfecho secundário (RR 0,80; IC95% 0,73-0,88; P<0,001), chegando a um NNT de 74 pacientes em 2 anos de tratamento. O Evolocumab não determinou redução de morte cardiovascular ou morte por qualquer causa. Considerando os eventos isoladamente analisados (IM, AVC, revascularização coronariana), houve proteção no grupo do Evolocumab, entretanto os valores de P devem ser considerados exploratórios. Em relação aos eventos adversos, apenas reação no local de injeção foi mais frequente no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         O estudo não deixa claramente descrito o N de pacientes buscados antes de serem selecionados para inclusão no estudo;
·         O cálculo amostral foi baseado no desfecho secundário;
·         No grupo Evolocumab, havia uma maior porcentagem de pacientes fazendo uso de aspirina e inibidores da P2Y12, com diferença estatisticamente significativa;
·         Apesar de os inibidores de PCSK9 levarem a uma diminuição de LDL e também a uma diminuição de eventos cardiovasculares, não é possível inferir que esse último é uma consequência do primeiro;
·         O estudo em questão não permite, através de seus resultados, indicar metas mais rigorosas para o controle do LDL.

Pílula do clube: Pacientes de alto risco cardiovascular, já em tratamento otimizado com estatinas, apresentam benefício no uso de inibidores da PCSK9 para redução de LDL e para redução de eventos cardiovasculares, porém sem redução de mortalidade.


Discutido no Clube de Revista de 28/08/2017.

Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study

Finlay A. McAlister, Erik Youngson, Dean T. Eurich

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017,10:e003514.

Desintensificação de terapia hipoglicemiante em indivíduos com DM2 com critérios para tal, objetivando menos danos aos mesmos, é tendência atual. O estudo é uma coorte retrospectiva com dados da Optum Insight de 2004 a 2010, buscando avaliar se o nível de HbA1c e o estado de saúde previam a desintensificação do tratamento para DM. Foram incluídos pacientes com DM2 recentemente diagnosticado, em tratamento ativo, idade ≥ 20 anos com pelo menos uma internação, com uma medição de HbA1c, e com dados de comorbidades que permitissem avaliar seu estado de saúde (N = 99.694). Tais indivíduos foram classificados em 4 categorias de controle glicêmico (HbA1c < 6%, 6-6,4%, 6,5-7,5% ou > 7,5%) e 3 categorias com base no estado de saúde (relativamente saudável, múltiplas comorbidades ou frágeis) e avaliou-se se estas categorias se associavam à descontinuação ou redução de dose de pelo menos um hipoglicemiante. Desintensificação foi definida como a descontinuação/redução da dose de pelo menos um hipoglicemiante nos 120 dias após a medida da HbA1c e, para insulina, foi definida como passar de insulinas de ação curta e longa à ação longa isolada ou descontinuar a mesma. Foram utilizadas ANOVA e χ² para comparar características entre níveis de HbA1c, e modelo de regressão logística para avaliar a interação entre o estado de saúde e a HbA1c.
Embora as taxas de desintensificação de tratamento tenham sido levemente maiores (20.934 – 21%) em pacientes frágeis vs. saudáveis (17.944 – 18%), o tratamento para DM foi reduzido ou descontinuado em menos de 25% de todos os indivíduos, incluindo apenas 21% daqueles com HbA1c < 6%. Não se encontrou um aumento na desintensificação mesmo após 2008, quando foram publicados os resultados do estudo ACCORD (aumento na mortalidade em pacientes em tratamento hipoglicemiante intensivo). Embora a população estudada neste artigo seja mais jovem, ~12% dos participantes foram classificados como frágeis; e, surpreendentemente, foi identificado apenas taxas levemente mais elevadas de desintensificação nessa população, que provavelmente não se beneficia com controle glicêmico intensivo por apresentar maior risco de hipoglicemia. A conclusão deste estudo confirma achados de estudos prévios (Veterans’ Administration – média de idade 66 e 78 anos/OptumLabs Data Warehouse – média de idade 58 anos) em outras populações (média de idade maior – pacientes mais velhos) de que a desintensificação do tratamento para DM é incomum, independentemente do estado da saúde, comorbidades ou nível de controle glicêmico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·                    Estudo de coorte (observacional) – avaliados fragilidade e estado de saúde usando dados de prontuário, o que pode ter subestimado a avaliação de algumas doenças (como dor crônica, depressão, demência);
·                    Não foi possível avaliar a desintensificação da insulina, pois as prescrições médicas normalmente não especificavam as unidades usadas, o que limita o valor do estudo, já que geralmente o primeiro hipoglicemiante que o médico costuma reduzir é a própria insulina.

Pílula do Clube: A desintensificação de hipoglicemiantes é rara, pelo menos em uma população mais jovem, em pacientes com DM tipo 2 recentemente diagnosticado, havendo tendência ao supertratamento.


Discutido no Clube de Revista de 21/08/2017.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...