quinta-feira, 23 de novembro de 2017

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langkilde, on behalf of the DEPICT-1 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):864-876.

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador de sódio/glicose-2 (i-SGLT2) que inibe a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal, aumentando sua excreção urinária e reduzindo HbA1c. Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico, o desfecho primário foi melhora do controle glicêmico (HbA1c) com adição da dapagliflozina ao esquema de insulina de pacientes com DM1. Dentre os desfechos secundários estavam redução na necessidade total de insulina, redução de peso, e mudança na média glicêmica diária (CGM). Foram randomizados 834 pacientes para uso de dapagliflozina 5mg ou 10mg ou placebo. Os três grupos recebiam insulina conforme prescrição de médico assistente. Os critérios de inclusão foram idade 18-75 anos, DM1 mal controlado (HbA1c 7,5%-10,5% na randomização), uso de insulina por pelo menos 12 meses, peptídeo C ≤ 0,7, IMC ≥ 18,5. Os critérios de exclusão foram apresentar outras formas de diabetes, diabetes insipidus, cetoacidose no mês que precede o rastreamento, doença renal instável ou rapidamente progressiva, insuficiência hepática, neoplasia nos últimos 5 anos, história de hipoglicemias de difícil controle, já ter recebido i-SGLT2. O cálculo de amostra foi de 243 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de 0,35% na HbA1c entre os grupos de dapagliflozina e placebo.
Um paciente não-elegível foi randomizado incorretamente e excluído da análise e os primeiros 55 pacientes foram alocados não randomicamente para os grupos intervenção por erro no sistema de randomização. Foram excluídos da análise final, mas incluídos na análise de segurança.  Assim, 778 desses pacientes foram incluídos na análise completa das análises de eficácia (dapagliflozina 5 mg: 259 vs. dapagliflozina 10mg: 259 vs. placebo: 260). Na semana 24, ambas as doses de dapagliflozina reduziram a HbA1c vs. placebo [diferença média entre o basal e a semana 24 para a dapagliflozina 5 mg vs. placebo foi -0,42% (P<0,0001) e para dapagliflozina 10 mg vs.  placebo foi -0,45% (P<0, 0001). Hipoglicemia ocorreu em 220 (79%), 235 (79%) e 207 (80%) pacientes na dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente e hipoglicemia grave ocorreu em 21 (8%), 19 (6%) e 19 (7%) pacientes, respectivamente. Cetoacidose diabética confirmada ocorreu em 4 (1%) pacientes no grupo 5 mg de dapagliflozina, 5 (2%) no grupo de dapagliflozina 10 mg e 3 (1%) no grupo placebo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:
  • A dapagliflozina mostrou melhora da HbA1c de forma discreta e com discutível relevância clínica. Além disso, houve perda de peso e baixo risco de hipoglicemia;
  • Eventos classificados como possível CAD foram mais frequentes nos grupos dapagliflozina, porém segundo os autores, esses casos não foram confirmados com exames laboratoriais e a maioria foi por presença de cetonas positivas na medição domiciliar. A incidência de cetoacidose não foi adequadamente descrita e pelos valores parece maior nos grupos dapagliflozina, porém não foi descrito ‘p’ deste desfecho;
  • O estudo apresenta algumas limitações: tempo do estudo (24 semanas); analises com dados imputados; exclusão de comorbidades comuns nos critérios de exclusão; não adoção de protocolo de titulação de insulina (controverso); pacientes com interesse maior (contagem de CHO), podem ter outras respostas a droga.

Pílula do Clube: Apesar de haver discreta redução de HbA1c em pacientes com DM1 em uso de insulina e dapagliflozina, sem aumento de hipoglicemias, ainda são necessários estudos que comprovem a segurança em longo prazo deste medicamento nesta população.


Discutido no Clube de Revista de 02/10/2017.

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