quarta-feira, 20 de dezembro de 2017

Metformin extended-release versus immediate-release: an international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes

Aggarwal N, Singla A, Mathieu C, Montanya E, Pfeiffer AFH, Johnsson E, Zhao J, Iqbal N, Bailey C

Diabetes Obes Metab 2017, Epub ahead of print

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, multicêntrico com objetivo de avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade da metformina XR na dose de 2.000 mg uma vez ao dia vs. metformina de liberação imediata (IR) 1.000 mg duas vezes ao dia em pacientes virgens de tratamento para DM tipo 2. Após 4 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para receber metformina XR ou IR com titulações progressivas até atingir 2000 mg por 24 semanas. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 sem controle (HbA1c entre 7-9,2%) com dieta e atividade física, IMC ≤ 45. Foram excluídos aqueles com história de cetoacidose, acidose lática, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, poliúria ou polidipsia ou emagrecimento importantes e creatinina elevada (≥ 1,5 em homens e 1,4 em mulheres). O desfecho primário foi a média de mudança da HbA1c do baseline à semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança média da glicemia de jejum e da média diária de glicose (MDG) no mesmo período, bem como a porcentagem de pacientes atingindo HbA1c < 7% na semana 24. O estudo divide a análise dos dados em dois grupos, quais sejam: randomized dataset, em que todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação após a randomização antes do início de alguma medicação de resgate foram incluídos, e o treated dataset, que não levou em consideração a medicação de resgate.  
Dos 1.736 pacientes arrolados, 568 foram randomizados para receber metformina XR (n=283) ou metformina IR (n=285). O randomized dataset foi composto de 268 pacientes no grupo XR e 271 pacientes no grupo IR. Não houve diferença na média de HbA1c entre os grupos (XR -0,93% e IR -0,96%, IC95% entre os grupos -0,10 a 0,17), glicemia de jejum, média diária de glicose, peso, circunferência de cintura e perfil lipídico. A redução de dose por intolerância à metformina ocorreu em 37 pacientes no grupo XR e 108 pacientes no grupo IR. Não houve diferença entre os grupos na incidência de efeitos adversos; efeitos gastrointestinais foram os mais comumente relatados e levaram à interrupção do tratamento em 1,4% dos pacientes de cada grupo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A fase de lead-in pode ter selecionado pacientes mais aderentes para continuarem o estudo;
·         Os autores não citam o que são as medicações de resgate, qual é o papel delas no estudo e quais são os critérios que permitiam aos investigadores iniciar essas medicações. Como o estudo separa dois grupos de dados com base justamente no uso dessa medicação de resgate, um maior destaque a esse elemento da intervenção deveria ter sido incluído no artigo;
·         Há no registro do estudo a menção a 4 grupos: metformina XR, placebo de metformina XR, metformina IR e placebo de metformina IR, mas o desenho do estudo, para manter o cegamento, deveria dar metformina XR + placebo de XR no grupo XR, para simular a tomada duas vezes ao dia, e apenas comprimidos ativos de metformina IR, que conforme planejado deveria ser tomado duas vezes ao dia;
·         É curioso perceber que os autores descrevem na discussão maior incidência de náusea no grupo XR, mas na tabela do suplemento e no corpo do texto não há menção se isso foi estatisticamente diferente, pois outros eventos tiveram diferença numérica na tabela e não houve ressalva a eles por parte dos autores;
·         A formulação IR teve que ser titulada com maior frequência, talvez indicando que com a introdução gradual do medicamento não haja maiores efeitos adversos.

Pílula do Clube: Ambas as formulações de metformina parecem ter a mesma eficácia e perfil de efeitos adversos, sendo a vantagem da formulação XR mais ligada à posologia de tomada única diária do que à melhor tolerabilidade. A metformina XR pode ser útil nos pacientes com dificuldades de adesão ao esquema de múltiplas tomadas diárias.


Discutido no Clube de 09/10/2017

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