quarta-feira, 20 de dezembro de 2017

Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial

André Lacroix, Feng Gu, Wilson Gallardo, Rosario Pivonello, Yerong Yu, Przemysław Witek, Marco Boscaro, Roberto Salvatori, Masanobu Yamada, Libuse Tauchmanova, Michael Roughton, Shoba Ravichandran, Stephan Petersenn, Beverly M K Biller, John Newell-Price, for the Pasireotide G2304 Study Group

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. [Epub ahead of print]

Pasireotide é um análogo de somatostatina com alta afinidade pelos receptores do subtipo 5 amplamente expressos em pacientes com corticotropinomas. Seu uso subcutâneo diário foi aprovado em 2012 para doença de Cushing em pacientes com recidiva ou sem remissão da doença. Já a formulação de liberação prolongada, com uso injetável mensal, é liberada para uso na acromegalia. Este estudo foi proposto para avaliar se o uso de pasireotide mensal é igualmente eficaz no tratamento dos pacientes com doença de Cushing sem doença controlada. Trata-se de ensaio clínico fase 3 em que 150 pacientes com doença não controlada (diagnosticada por média de cortisolúria de 24h superior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade) foram randomizados para receber pasireotide mensal nas doses de 10 ou 30mg, seguidos por 12 meses e a partir do 4º mês de tratamento podiam ter a dose da medicação aumentada caso ainda persistissem com doença não controlada. O desfecho primário era a proporção de pacientes que atingisse a média de cortisolúria de 24h abaixo do limite superior da normalidade (LSN) no 7º mês do estudo, independente do ajuste de dose no 4º mês. O desfecho secundário principal era a proporção de pacientes que atingisse o mesmo ponto de corte sem ter realizado ajuste de dose no 4º mês de estudo. Na análise por intenção de tratar, com 7 meses de tratamento, pasireotide determinou redução da cortisolúria abaixo do LSN em 41,9% (IC95% 30,5-53,9) dos pacientes do grupo que iniciou com dose de 10mg ao mês e 40,8% (IC95% 29,7-52,7) no grupo que iniciou com a dose de 30mg ao mês. No desfecho secundário, a proporção de pacientes que atingiu o alvo esperado foi de aproximadamente 30%. A meta foi atingida mais facilmente entre os pacientes que tinham cortisolúria basal mais próxima dos limites de referência e não demonstrou diferenças entre pacientes que haviam realizado tratamento cirúrgico previamente ou não. O estudo também demonstrou redução de peso (3,4 – 6,5 Kg), pressão arterial (5mmHg) e qualidade de vida (medida pelo Cushing’s Quality of Life) em ambos os grupos. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos à medicação, sendo os principais hiperglicemia/diabetes e sintomas gastrointestinais. Dos pacientes que tinham glicemia basal normal, 54-68% desenvolveram diabetes. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         A não inclusão de um grupo controle compromete muito a interpretação dos resultados descritos;
·         O uso de desfecho laboratorial (cortisolúria) como desfecho primário impede conclusões para a prática clínica. Apesar de haver desfechos clínicos relatados, o estudo provavelmente não teve poder para afirmar sobre estes resultados;
·         Uma grande proporção de pacientes necessitou de aumentos de dose durante o estudo, entretanto não foi claramente descrito no artigo principal com qual dose a metas foram atingidas, de forma que sobreposição de grupos deve ter ocorrido;
·         O desenvolvimento de efeitos adversos é extremamente elevado, com destaque para o surgimento de diabetes em grande proporção de pacientes

Pílula do Clube: O uso de pasireotide injetável mensal demonstrou ser capaz de reduzir cortisolúria em 40% dos pacientes com doença de Cushing não controlada, sem poder afirmar que esse resultado seja igual ou superior aos tratamentos já existentes.


Discutido no Clube de Revista de 16/10/2017.

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