quinta-feira, 24 de julho de 2014

Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition ans Glycemic Control in Type 1 Diabetes: Results of an 8-Week Open-Label Proof-of-Concept Trial

Bruce A. Perkins, David Z. I. Cherney, Helen Partridge, Nima Soleymanlou, Holly Tschirhart, Bernard Zinman, Nora M. Fagan, Sfefan Kaspers, Hans-Juergen Woerle, Uli C. Broedl, Odd-Erik Johansen.

Diabetes Care 2014; 37: 1480-1483.

Trata-se de um quase experimento de braço único: um grupo recebeu empagliflozina 25 mg por 8 semanas, após duas semanas de run-in. Após 8 semanas de tratamento houve mais 2 semanas de seguimento. Investigadores e pacientes não eram cegados para a intervenção.  Não havia grupo controle. Trata-se de análise post-hoc de outro estudo, cujo objetivo era avaliar se o uso de empagliflozina 25 mg em pacientes com DM 1 teria efeito sobre a taxa de filtração glomerular em pacientes hiper ou normofiltrantes; no registro do estudo não consta como objetivo avaliar o controle glicêmico nesses pacientes, que foi o objetivo da presente análise. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos com diagnóstico de DM1, idade ≥18 anos, HbA1c entre 6,5-11%, IMC 18,5-35,0 kg/m2, usuários de bomba de insulina com experiência ou em uso de múltiplas injeções diárias de insulina, habilidade de seguir contagem de carboidratos e titulação de insulina baseado nas recomendações do investigador, status glicêmico estável e TFG>60 mL.min.1,73m2. Foram excluídos pacientes com macroalbuminúria, infecção urinária, medicamento que interferisse no sistema renina angiotensina aldosterona, hipoglicemia grave recente, história de transplante de órgãos, câncer, doença hepática, doença macrovascular, neuropatia autonômica, retinopatia proliferativa, hipoglicemia unawareness, dose total de insulina diária maior que 1,5 U/kg, cirurgia bariátrica ou outras cirurgias gastrintestinais, tratamento com drogas anti-obesidade, cirurgia ou dieta levando a peso instável, tratamento com corticósteróides sistêmicos, pacientes amamentando, gestantes e que não estavam usando métodos contraceptivos confiáveis, participantes de outro estudo dentro de 30 dias do consentimento informado, abuso de álcool ou drogas ilícitas dentro de 3 meses do consentimento informado. Os desfechos analisados foram controle glicêmico em 8 semanas,  taxa de hipoglicemias (definidas como glicose < 55 mg/dL), dose total de insulina e peso corporal. Houve redução da HbA1c em 8 semanas quando comparada aos dados basais (P < 0,0001); o mesmo ocorreu com a glicemia de jejum ao final do tratamento (P = 0,008), hipoglicemias sintomáticas (P = 0,0004), dose diária de insulina (P < 0,0001) e peso corporal (P < 0,0001). O principal efeito adverso relatado foi infecção do trato genito-urinário. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
  • O estudo não é um ensaio clínico randomizado e os autores não citam em nenhum momento o porquê do delineamento escolhido;
  • O estudo foi aberto e não tem um grupo de comparação; a redução de Hba1c é semelhante a observada em outros estudos em DM1 em grupos placebo, de forma que não se pode atribui-la a efeito da droga em estudo;
  • A amostra de pacientes foi bastante limitada e foi calculada com base em um trabalho com desfecho completamente diferente;
  • O trabalho foi patrocinado pela Boehringer Ingelheim e Eli Lilly e os autores receberam honorários de diversas indústrias farmacêuticas;
  •  Tempo do estudo de apenas 8 semanas;
  • A análise do controle glicêmico não foi prevista originalmente e não consta no registro do estudo;
  • Pelo menos 3 pacientes entraram em cetoacidose durante o preparo do estudo, o que certamente se relacionou a redução de dose de insulina proposta para poder começar a droga em estudo, o que traz questões éticas importantes que não foram discutidas. 


Pílula do Clube: Limitações metodológicas pronunciadas não permitem valorizar os resultados encontrados. Não há espaço para o uso de empagliflozina no tratamento do DM1.

Discutido no Clube de Revista de 07/07/2014.

Thyroglobulin in Lymph Node Fine-Needle Aspiration Washout: A Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Accuracy

Giorgio Grani and Angela Fumarola

J Clin EndocrinolMetab 99: 1970–1982, 2014.

Trata-se de revisão sistemática com metanálise cujo objetivo foi estimar a acurácia diagnóstica da dosagem de tireoglobulina (Tg) em linfonodos (LFNs) para detecção de metástases de carcinoma diferenciado de tireóide (CDT). Foram incluídos estudos longitudinais e transversais de pacientes com LFNs cervicais suspeitos durante investigação de nódulos de tireóide ou acompanhamento pós-cirúrgico por CDT. Somente artigos em inglês foram selecionados, os quais necessariamente precisavam ter disponíveis os números absolutos de verdadeiros-positivos, verdadeiros-negativos, falsos-positivos e falsos-negativos. Foram excluídos artigos de revisão, editoriais, relatos de caso e position statement. Foi realizada busca de artigos nos bancos de dados eletrônicos PubMed, Web of Science e Scopus entre 1975 e agosto de 2013. Dos 1.662 artigos inicialmente selecionados, 24 preencheram os critérios e foram incluídos na análise, totalizando 2.865 LFNs. Os valores de sensibilidade e especificidade foram 95,0% (93,7-96,0%) e 94,5% (93,2-97,5%), respectivamente. Entretanto, a heterogeneidade foi de 65,7%. Na análise de metaregressão, nenhum dos fatores estudados (presença de tireóide, sensibilidade funcional do ensaio, solução de washout, volume da solução e origem geográfica do estudo) foi significativo. Na análise de subgrupos, os resultados de sensibilidade e especificidade da Tg em LFNs mostraram melhores resultados nos pacientes já tireoidectomizados e com anticorpos anti-Tg negativos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A busca dos artigos foi realizada de forma adequada;
  • A restrição de artigos em língua inglesa pode ter causado viés de publicação;
  • No resultado principal houve alta heterogeneidade;
  • Os artigos incluídos utilizaram diferentes pontos de corte, ensaios de dosagem de Tg, soluções para diluição, além de terem incluído pacientes pré e pós tireoidectomia;
  • O padrão de referência para diagnóstico de metástases do CDT não foi sempre o mesmo, sendo alguns por histologia e outros por citologia e acompanhamento clínico. 


Pílula do clube: Nessa metanálise, a dosagem de PAAF-Tg mostrou alta sensibilidade e especificidade na detecção precoce de metástases em LFNs do CDT, obtendo desempenho diagnóstico máximo em pacientes tireoidectomizados e com anti-Tg negativo. Deve-se considerar como limitação na extrapolação deste resultado a heterogeneidade clínica e estatística dos estudos incluídos na metanálise.

Discutido no Clube de Revista de 30/06/2014.

terça-feira, 22 de julho de 2014

The impact of antibiotics on growth in children in low and middle income countries: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials

Ethan K Gough, Erica E M Moodie, Andrew J Prendergast, Sarasa M A Johnson, Jean H Humphrey, Rebecca J Stoltzfus, A Sarah Walker, Indi Trehan, Diana M Gibb, Rie Goto, Soraia Tahan, Mauro Batista de Morais, Amee R Manges

BMJ 2014; 348

Trata-se de revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) de dados individuais conduzidos em países de média e baixa renda.  A busca de estudos  foi realizada através da Cochrane, Medline, Embase, Scopus e Web of Science; foram incluídos 10 artigos na metanálise, totalizando 1.699 pacientes no grupo controle (placebo, intervenção sem efeito antimicrobiano conhecido ou ausência de tratamento) e 2.617 pacientes em tratamento (antimicrobiano via oral). O objetivo principal do estudo foi determinar se o uso de antibióticos oferece benefícios em relação ao crescimento de crianças com idade entre 1 mês e 12 anos. Os objetivos secundários foram determinar a magnitude do efeito sobre o crescimento e identificar os mediadores desse processo. Foram incluídos ECRs conduzidos até dezembro de 2013, que tinham o crescimento como um de seus desfechos. Foram excluídos estudos envolvendo tratamento anti-helmíntico, quasi-experimentos, estudos observacionais, revisões e simulações, e estudos nos quais a condição a ser tratada não dependia do efeito antimicrobiano do antibiótico. Os desfechos analisados foram média de altura e peso ao final do seguimento ou modificação média nestas medidas. A média de incremento na altura foi de 0,04 cm/mês e no peso foi de 23,8 g/mês com o uso de antibiótico em comparação ao controle. Apenas o fator região geográfica explicou de forma significativa a variação sobre o peso com o uso de ATB: o efeito do tratamento foi superior nos estudos africanos em relação aos demais estudos. Durante o Clube de Revista, foram ressaltados os seguintes pontos:
  • A introdução não está completamente de acordo com o que foi avaliado no estudo;
  • O tratamento com ATB apresentou efeitos positivos sobre peso e altura em crianças entre 1 mês e 12 anos de idade, mas com baixa expressão na prática;
  • Os estudos foram realizados em cenários diferentes, com alto grau de heterogeneidade clínica.


Pílula do clube: O tratamento com antibióticos apresentou efeitos benéficos sobre peso e altura (maior sobre o peso) em crianças de 1 mês a 12 anos de idade. No entanto, a alta heterogeneidade clínica dos ECRs incluídos na metanálise não permite extrapolar esses dados.

Discutido no Clube de Revista de 16/06/2014.

Pasireotide Versus Octreotide in Acromegaly: A Headto-Head Superiority Study

A. Colao, M. D. Bronstein, P. Freda, F. Gu, C.-C. Shen, M. Gadelha, M. Fleseriu, A. J. van der Lely, A. J. Farrall, K. Hermosillo Reséndiz, M. Ruffin, Y. Chen, and M. Sheppard on behalf of the Pasireotide C2305 Study Group

J Clin Endocrinol Metab, March 2014, 99(3):791–799.

Este ensaio clínico randomizado multicêntrico teve como objetivo principal comparar a proporção de pacientes com acromegalia sem tratamento medicamentoso prévio que atingiram o controle bioquímico em uso de pasireotide LAR ou octreotide LAR, em 12 meses. Foram rastreados 546 pacientes, dos quais 358 foram randomizados para receber octreotide LAR (n=182) ou pasireotide LAR (n=176). A confirmação de acromegalia era feita pela média de 5 medidas em 2 horas de GH > 5 µg/L ou falha na supressão de GH após teste oral de tolerância à glicose para < 1 µg/L e da medida de IGF-1 elevada para idade e sexo. Eram excluídos aqueles com tratamento medicamentoso prévio, compressão do quiasma óptico com redução de campo visual, necessidade de intervenção cirúrgica por sinais/sintomas de compressão, irradiação de hipófise nos 10 anos anteriores, morbidade cardiovascular e/ou doença hepática importantes, colelitíase sintomática ou HbA1c > 8%. A análise dos resultados foi por intention-to-treat, com exceção da avaliação dos efeitos adversos. Todos os envolvidos eram cegados. O controle bioquímico (definido como GH < 2,5 µg/L e IGF-1 normal para idade e sexo) em 12 meses foi atingido em 31,3% dos pacientes no grupo pasireotide LAR e em 19,2% daqueles no grupo octreotide LAR (OR 1,94; IC 95% 1,19-3,17; P=0,007). Esse resultado foi mais expressivo nos pacientes que já haviam sido submetidos à cirurgia prévia (39,8 vs. 21,8; OR 2,34; IC 95% 1,14-4,79) quando comparados àqueles recém diagnosticados, sem intervenção anterior (25,7 vs. 17,3; OR 1,65; IC 95% 0,85-3,23). Ao final de 12 meses, nos grupos pasierotide LAR e octreotide LAR, respectivamente, o IGF-1 foi normalizado em 38,6% e 23,6% dos pacientes (P=0,002) e o GH < 2,5 µg/L foi atingido em 48,3% e 51,6% dos pacientes (P=0,54). Houve redução do volume do tumor (≥ 20%) em 80,8% no grupo pasireotide LAR e em 77,4% no grupo octreotide LAR. Ambos os tratamentos foram efetivos em melhorar os sintomas e o escore do questionário AcroQoL. Dentre os efeitos adversos relatados o que mais chama a atenção é a maior prevalência de hiperglicemia (28,7% vs. 8,3%) e de DM (19,1% vs. 3,9%) no grupo pasireotide LAR. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
     Não há relato dos 188 pacientes que foram rastreados e que não foram incluídos na randomização; o tratamento de escolha para acromegalia ainda é a cirurgia, entretanto, apenas 40-44% dos pacientes haviam sido submetidos à cirurgia prévia. Estes problemas limitam a validade externa do estudo;
   Os autores utilizaram critérios bioquímicos diferentes dos atuais como indicação de remissão. Análise com o atual ponto de corte não foi realizada;
      Pasireotide foi mais efetivo em reduzir IGF-1, mas foi similar ao octreotide na redução do GH;
     Muitos pacientes que não atingiram o controle (31,0% no grupo pasireotide e 22,2% no grupo octreotide) não receberam otimização da dose apesar de indicada, e o motivo não foi relatado.


Pílula do Clube: O pasireotide LAR pode ser uma alternativa ao octreotide LAR para pacientes com acromegalia sem uso de tratamento medicamentoso prévio, embora determine maior risco de hiperglicemia e DM.

Discutido no Clube de Revista de 09/06/2014.

Long term maintenance of weight loss with non-surgical interventions in obese adults: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials

S U Dombrowski, K Knittle, A Avenell, V Araújo-Soares, F F Sniehotta
BMJ 2014;348:g2646

Trata-se de revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) com o objetivo de avaliar os tipos e efetividade das intervenções para manutenção da perda de peso em adultos obesos. A busca de dados foi realizada nas bases de dados Medline, PsycINFO, Embase e Cochrane. Os critérios de seleção foram ECRs com intervenções para manutenção da perda de peso em adultos (≥ 18 anos) após perda inicial  ≥ 5% do peso e seguimento ≥ 12 meses de manutenção peso.  O desfecho avaliado foi o peso no 12º mês. Foram incluídos 45 estudos envolvendo 7.788 indivíduos. Intervenções com dieta e atividade física em conjunto resultaram numa diferença de peso de -1,56 Kg (IC95% -2,27 a -0,86 kg) em relação ao placebo no reganho de peso. Orlistat combinado com mudanças no estilo de vida resultou em -1,8 kg (IC95% -2,54 a -1,06 kg) de diferença em relação ao placebo. Todos os estudos com orlistat reportaram eventos adversos mais frequentes do que com placebo. Uma relação dose-resposta foi encontrada com orlistat: doses de 120 mg três vezes ao dia demonstraram maior manutenção na perda de peso (−2.34 kg, −3.03 a −1.65) comparada a doses de 60 mg e 30 mg três vezes ao dia (−0.70 kg,  −1.92 to 0.52). Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
  • Não foi descrita a estratégia de busca utilizada pelos autores;
  • Esta metanálise sugere que é possível reduzir o reganho de peso através de medidas comportamentais ou farmacológicas, mas a força de evidência é limitada devido pela heterogeneidade moderada entre os estudos;
  • Os resultados dos estudos são apenas nos participantes que completaram a intervenção em 22 dos 23 ensaios. O dropout durante os estudos foi considerável, dificultando a extrapolação dos dados para a prática clínica;
  • Deve-se levar em consideração que 17 estudos tinham financiamento da indústria farmacêutica;
  • A maioria dos estudos era em mulheres, população americana principalmente e com diferentes formas de perda de peso inicial, o que pode dificultar a extrapolação dos resultados;
  • A dose de Orlistat que teve melhor resposta foi a de 120mg três vezes ao dia que, além de onerosa, possui mais efeitos adversos (um grande limitante do uso);
  • Foram incluídas diversas outras intervenções para a manutenção da perda de peso que não tiveram evidência de efetividade, mas eram poucos estudos e poucos participantes.


Pílula do Clube: Na manutenção da perda de peso em adultos obesos, mudanças no estilo de vida (dieta somada à atividade física) e/ou o uso de orlistat parecem ser estratégias benéficas.

Discutido no Clube de Revista de 02/06/2014.

segunda-feira, 21 de julho de 2014

Effects of low-dose estrogen replacement during childhood on pubertal development and gonadotropin concentrations in patients with Turner Syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

Charmian A. Quigley, Xiaohai Wan, Sipi Garg, Karen Kowal, Gordon B. Cutler Jr, Judith L. Ross

J Clin Endocrinol Metab. 2014 [Epub ahead of print]
           
Trata-se de uma subanálise de ensaio clínico randomizado controlado por placebo conduzido de 1987 a 2003, que avaliou o efeito da reposição de baixas doses de estrogênio associada ou não à reposição de hormônio do crescimento em 149 meninas com síndrome de Turner, cujo desfecho primário foi estatura na idade adulta. No presente estudo, o objetivo foi avaliar se a reposição de doses baixas e escalonadas de estrogênio (formulação líquida de etinilestradiol 1mcg/mL), a partir dos 5 até os 12 anos, alterava a idade média de ocorrência da telarca e da menarca e a duração da puberdade, bem como avaliar o impacto da reposição estrogênica pré-puberal nos níveis de gonadotrofinas. Para tanto, foram incluídas 123 meninas pré-puberes e menores de 12 anos, distribuídas em grupo intervenção (etinilestradiol 25 ng/kg/dia dos 5 aos 8 anos incompletos ou 50 ng/kg/dia dos 8 aos 12 anos incompletos) e placebo. Em ambos os grupos as pacientes poderiam receber reposição de GH e, após os 12 anos completos, era iniciada reposição estrogênica para indução da puberdade em todas pacientes. A análise foi feita por intention-to-treat e per protocol. A reposição de baixas doses de estrógeno no período pré-puberal resultou em ocorrência de telarca mais cedo que no grupo controle (idade média 11,6 vs. 12,6 anos, P<0,001), aproximando-se da idade média de surgimento do broto mamário na população de meninas sem Síndrome de Turner, sem avanço da idade óssea. Como não houve diferença na idade média da menarca (15 anos, P=0,986), a duração da puberdade foi maior no grupo intervenção (2,26 vs. 3,33 anos, P<0,003). Não houve diferença significativa em relação aos níveis de gonadotrofinas. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A introdução do artigo cita como potenciais benefícios da reposição estrogênica pré-puberal melhora do desempenho cognitivo e da memória encontrados em estudo prévio do mesmo grupo, porém não avalia a manutenção desse benefício no período puberal ou em longo prazo;
  • O benefício em relação ao comportamento e à qualidade de vida pela normalização do momento de ocorrência da puberdade não foi avaliado no estudo;
  • Houve um grande número de perdas que não foram adequadamente descritas, comprometendo a valorização dos resultados pelo baixo poder estatístico;
  •  O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica, que pode induzir ao viés de publicação. 

Pílula do clube: A reposição de doses muito baixas de etinilestradiol em meninas pré-púberes com Síndrome de Turner promoveu a ocorrência de telarca em época mais próxima ao início da puberdade fisiológica, sem causar avanço da idade óssea ou efeitos adversos maiores, porém não se sabe se esta intervenção impactaria na qualidade de vida e na autoestima das pacientes. Estes resultados não suportam o uso rotineiro desta terapia, que poderia ser considerada, no entanto, em nível individual nas pacientes em que o atraso puberal for uma queixa proeminente

Discutido no Clube de Revista de 26/05/2014.

Cognitive Function and Brain Structure in Persons With Type 2 Diabetes Mellitus After Intensive Lowering of Blood Pressure and Lipid Levels A Randomized Clinical Trial

Jeff D. Williamson, Lenor J. Launer, Nick Bryan, Laura H. Coker, Ronald M. Lazar, Hertzel C. Gerstein, Anne M. Murray, Mark D. Sullivan, Karen R. Horowitz, Jingzhong Ding, Santica Marcovina, Laura Lovato, James Lovato, Karen L. Margolis, Christos Davatzikos, Joshua Barzilay, Henry N. Ginsberg, Peter E. Linz, Michael E. Miller, for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Memory in Diabetes (MIND) Investigators

Jama Internal Medicine 2014; 174 (3): 324-333.

Trata-se de ensaio clínico randomizado com dois grupos em paralelo: um grupo randomizado para o tratamento intensivo ou padrão da pressão arterial e outro grupo de pacientes randomizado para o tratamento da dislipidemia com fibrato. Apenas o grupo randomizado para o fibrato era cegado. O objetivo do estudo foi investigar se o tratamento intensivo da pressão arterial (<120 mmHg) e a terapia com fibrato seriam capazes de diminuir a progressão da disfunção cognitiva avaliada por escores já validados para o DM, bem como a atrofia cerebral avaliada pela ressonância magnética.  Foram incluídos pacientes de 65-75 anos, com DM tipo 2, HbA1c > 7,5%, que tivessem doença cardiovascular estabelecida ou evidências anatômicas de aterosclerose, microalbuminúria, hipertrofia de ventrículo esquerdo, ou pelo menos dois fatores de risco adicionais para doença cardiovascular (dislipidemia, hipertensão, tabagismo ou obesidade). Foram excluídos pacientes com episódios frequentes ou algum episódio recente e grave de hipoglicemia, não concordância em realizar monitorização da glicemia no domicílio, IMC > 45 kg/m2, ou creatinina > 1,5 mg/dL. O desfecho primário foi o número de símbolos completos em 120 segundos no Digit Symbol Substitution Test (DSST) e volume cerebral total (subestudo com ressonância magnética). Não houve diferença nos escores de função cognitiva ao final de 40 meses em relação aos grupos de tratamento intensivo da pressão arterial e grupo controle; o mesmo ocorreu no grupo do fibrato. No subestudo da ressonância magnética, o controle intensivo da pressão arterial foi inferior ao tratamento controle da pressão arterial, ocasionando maior perda no volume cerebral total em 40 meses no subestudo da ressonância magnética (p = 0,01). Não houve relato de eventos adversos. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
  • Os critérios de inclusão e exclusão não são mencionados no texto principal do artigo, o que dificulta análise do artigo;
  •  A análise do estudo foi feita por protocolo;
  • Houve elevado número de perdas nos grupos de seguimento;
  • Considerando-se as perdas e não ter sido atingido o declínio previsto no escore DSST, o poder no estudo foi provavelmente menor do que o calculado.


Pílula do Clube: Controle pressórico intensivo e terapia com fibrato não são capazes de reduzir o declínio cognitivo relacionado ao DM tipo 2, embora o estudo tenha tido baixo poder para esta afirmação. 

Discutido no Clube de Revista de 19/05/2014.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...