Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langkilde, on behalf of the DEPICT-1 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):864-876.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30308-X/fulltext

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador de sódio/glicose-2 (i-SGLT2) que inibe a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal, aumentando sua excreção urinária e reduzindo HbA1c. Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico, o desfecho primário foi melhora do controle glicêmico (HbA1c) com adição da dapagliflozina ao esquema de insulina de pacientes com DM1. Dentre os desfechos secundários estavam redução na necessidade total de insulina, redução de peso, e mudança na média glicêmica diária (CGM). Foram randomizados 834 pacientes para uso de dapagliflozina 5mg ou 10mg ou placebo. Os três grupos recebiam insulina conforme prescrição de médico assistente. Os critérios de inclusão foram idade 18-75 anos, DM1 mal controlado (HbA1c 7,5%-10,5% na randomização), uso de insulina por pelo menos 12 meses, peptídeo C ≤ 0,7, IMC ≥ 18,5. Os critérios de exclusão foram apresentar outras formas de diabetes, diabetes insipidus, cetoacidose no mês que precede o rastreamento, doença renal instável ou rapidamente progressiva, insuficiência hepática, neoplasia nos últimos 5 anos, história de hipoglicemias de difícil controle, já ter recebido i-SGLT2. O cálculo de amostra foi de 243 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de 0,35% na HbA1c entre os grupos de dapagliflozina e placebo.

Um paciente não-elegível foi randomizado incorretamente e excluído da análise e os primeiros 55 pacientes foram alocados não randomicamente para os grupos intervenção por erro no sistema de randomização. Foram excluídos da análise final, mas incluídos na análise de segurança.  Assim, 778 desses pacientes foram incluídos na análise completa das análises de eficácia (dapagliflozina 5 mg: 259 vs. dapagliflozina 10mg: 259 vs. placebo: 260). Na semana 24, ambas as doses de dapagliflozina reduziram a HbA1c vs. placebo [diferença média entre o basal e a semana 24 para a dapagliflozina 5 mg vs. placebo foi -0,42% (P<0,0001) e para dapagliflozina 10 mg vs.  placebo foi -0,45% (P<0, 0001). Hipoglicemia ocorreu em 220 (79%), 235 (79%) e 207 (80%) pacientes na dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente e hipoglicemia grave ocorreu em 21 (8%), 19 (6%) e 19 (7%) pacientes, respectivamente. Cetoacidose diabética confirmada ocorreu em 4 (1%) pacientes no grupo 5 mg de dapagliflozina, 5 (2%) no grupo de dapagliflozina 10 mg e 3 (1%) no grupo placebo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:

• A dapagliflozina mostrou melhora da HbA1c de forma discreta e com discutível relevância clínica. Além disso, houve perda de peso e baixo risco de hipoglicemia;
• Eventos classificados como possível CAD foram mais frequentes nos grupos dapagliflozina, porém segundo os autores, esses casos não foram confirmados com exames laboratoriais e a maioria foi por presença de cetonas positivas na medição domiciliar. A incidência de cetoacidose não foi adequadamente descrita e pelos valores parece maior nos grupos dapagliflozina, porém não foi descrito ‘p’ deste desfecho;
• O estudo apresenta algumas limitações: tempo do estudo (24 semanas); analises com dados imputados; exclusão de comorbidades comuns nos critérios de exclusão; não adoção de protocolo de titulação de insulina (controverso); pacientes com interesse maior (contagem de CHO), podem ter outras respostas a droga.

Pílula do Clube: Apesar de haver discreta redução de HbA1c em pacientes com DM1 em uso de insulina e dapagliflozina, sem aumento de hipoglicemias, ainda são necessários estudos que comprovem a segurança em longo prazo deste medicamento nesta população.

Discutido no Clube de Revista de 02/10/2017.

Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass

Ted D. Adams, Lance E. Davidson, Sheldon E. Litwin, Jaewhan Kim, Ronette L. Kolotkin, M. Nazeem Nanjee, Jonathan M. Gutierrez, Sara J. Frogley, Anna R. Ibele, Eliot A. Brinton, Paul N. Hopkins, Rodrick McKinlay, Steven C. Simper, Steven C. Hunt.

N Engl J Med 2017; 377:1143-1155.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1700459

            Trata-se de estudo observacional, prospectivo, comparado a técnica de bypass gástrico a dois grupos controles, realizado em um único centro nos Estados Unidos. Todos os pacientes que visitaram o centro para cirurgia bariátrica de julho de 2000 a maio de 2016 foram arrolados, e após avaliação inicial foram divididos em grupo cirúrgico e não-cirúrgico-1 (pacientes com indicação cirúrgica que não tiveram o procedimento coberto pelo seguro de saúde). O grupo não-cirúrgico-2 foi formado a partir de amostra aleatória da população de Utah com IMC ≥ 35. Foram excluídos pacientes com história de abuso de álcool ou narcóticos, úlcera gástrica ou duodenal, infarto nos últimos 6 meses ou câncer nos últimos 5 anos. A cada visita após entrarem no estudo, dados da história, estilo de vida e medicações eram relatados e medidas clínicas realizadas. Os desfechos primários foram o percentual de perda de peso em relação ao início do estudo, bem como as taxas de incidência e remissão de DM tipo 2, hipertensão e dislipidemia entre os sobreviventes após 12 anos de seguimento. Foram desfechos secundários: qualidade de vida, mortalidade, fatores de risco para os desfechos primários ou variáveis utilizadas na definição dos desfechos primários. Os pacientes foram convidados a uma visita ao final de 12 anos e, caso não comparecessem, os dados eram coletados a partir de registros.

            Dos pacientes alocados, 418 foram submetidos à cirurgia, 417 compuseram o grupo não-cirúrgico-1 e 321 compuseram o grupo não-cirúrgico-2. Pelo menos alguns dados de seguimento após 12 anos foram obtidos para 99%, 96% e 99%, respectivamente. Dos pacientes inicialmente não operados, 35% do grupo 1 e 12% do grupo 2 foram submetidos à cirurgia no seguimento. A mudança de peso em relação ao baseline ao final de 12 anos foi de -35 kg no grupo cirúrgico, -2,9 kg no grupo não-cirúrgico-1 e 0 kg no grupo não-cirúrgico-2.  Houve remissão do diabetes em 51% dos pacientes inicialmente diabéticos ao final de 12 anos no grupo operado (OR de remissão vs. grupo não-cirúrgico-1: 8,9 [IC95% 2-40]; vs. grupo não-cirúrgico-2: 14,8 [IC95% 2,9-75,5]). A incidência de diabetes foi de 3% no grupo operado e 26% nos dois grupos controle. A taxa de remissão de hipertensão no grupo operado foi maior do que no grupo não-cirúrgico-1 (OR 5,1, IC 95% 1,7-15,6; P<0,001), sem diferença vs. grupo 2 (OR 2,4, IC95% 0,9-5,9). A mortalidade ajustada para idade e sexo, após removidos os pacientes que foram operados nos grupos inicialmente controle, foi menor no grupo cirúrgico vs. grupo 1 (OR 0,53, IC95% 0,3-0,92; P=0,02), mas semelhante vs. grupo 2 (OR 1,32 IC95% 0,7-2,51). Houve 7 casos de morte por suicídio, 5 no grupo operado e 2 no grupo não-cirúrgico 1, sendo que estes ocorreram após os pacientes também serem submetidos à cirurgia. Quando comparado aos grupos não-cirúrgicos combinados, houve mais mortes por suicídio no grupo cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

• O fato de o estudo ser observacional e com grupos controle não pareados pode ter selecionado pacientes diferentes em cada grupo. Pacientes cujo seguro-saúde não pagou o procedimento podem ter status socioeconômico diferente, e padrões comportamentais que não necessariamente seriam passíveis de ajuste. O grupo não-cirúrgico-2, composto de pessoas aleatórias, provavelmente inclui pessoas menos preocupadas com o peso, uma vez que eram obesos graves que não haviam procurado tratamento cirúrgico;
• Ao final do seguimento, a remissão do diabetes foi maior em pacientes operados, sendo as taxas proporcionalmente relacionadas ao número e ao tipo de medicação utilizada (maior naqueles sem nenhum tratamento, menor nos usuários de insulina). Provavelmente os pacientes usuários de insulina já apresentam uma reserva pancreática menor e, portanto, mesmo com a cirurgia há menor probabilidade de remissão completa da doença, embora a quantidade de medicações possa diminuir;
• A manutenção da perda de peso claramente é melhor naqueles pacientes operados, mesmo em longo prazo;

• A remissão da hipertensão não é tão importante quanto a do DM, possivelmente porque existem outros fatores contribuintes para o distúrbio que não dependam do peso do indivíduo nem das respostas metabólicas à ingesta de alimento;
• Embora existam outros estudos de longo prazo, nenhum teve um número tão grande de pacientes submetido ao bypass gástrico, e a comparação entre eles pode ser prejudicada por diferenças nas técnicas operatórias;
• Chama atenção o aumento de mortes por suicídio no grupo tratado inicialmente com cirurgia, bem como a ocorrência de casos de suicídio no grupo não-cirúrgico-1 apenas após a realização de bypass gástrico. Tal achado, apesar de já ser sugerido em estudos anteriores, reforça a importância do adequado acompanhamento psiquiátrico também após o procedimento ter sido realizado. Alguns fatores de risco já foram previamente descritos e esse desfecho merece atenção específica em futuros estudos prospectivos.

Pílula do Clube: em indivíduos obesos com IMC≥35, a cirurgia bariátrica com a técnica de bypass gástrico promoveu duradoura perda de peso associada à diminuição do risco de desenvolver DM e hipertensão, bem como remissão importante de DM em longo prazo, sendo a remissão da hipertensão bem menos relevante. Os grupos-controle não foram pareados e, portanto, fatores confundidores podem contribuir para alterar o efeito final. A associação com suicídio foi importante e merece ser analisada em estudos prospectivos com o devido cuidado.

Discutido no Clube de Revista de 25/09/2017.