Comentário do Clube de Revista de 17/06/2013

Benefits and Harms of Treating Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research

Lisa Hartling, Donna M. Dryden, Alyssa Guthrie, Melanie Muise, Ben Vandermeer, and Lois Donovan

Ann Intern Med. Published online 28 May 2013

http://annals.org/article.aspx?articleid=1691700

Nesta revisão sistemática com metanálise, avaliou-se o efeito do tratamento do diabete melito gestacional (DMG) sobre desfechos materno-fetais. Para tanto, foram avaliadas coortes e ECRs controlados publicados entre 1995 e 2012 em língua inglesa e que avaliassem tratamentos (dieta, insulina ou drogas orais) em mulheres com DMG. Foram incluídos 5 ECRs e 6 coortes, totalizando 2.613 (ECRs) e 3.110 mulheres (coortes). Os resultados da metanálise de ECRs mostraram menor frequência de distócia de ombro (OR 0,42; IC95% 0,23-0,77) e pré-eclâmpsia (OR 0,63; IC95% 0,42-0,89) no grupo intervenção (desfechos maternos). Quanto aos desfechos fetais, foi encontrada menor taxa de macrossomia (OR 0,5; IC95% 0,35-0,71) no grupo intervenção. Em relação aos estudos observacionais, os resultados foram semelhantes, ressaltando-se apenas a ausência de benefício para redução de pré-eclâmpsia. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar da inclusão de estudos observacionais, pela restrição de tempo utilizada, a exclusão de estudos mais antigos pode ser uma limitação à interpretação dos resultados;
• O gráfico de funnel plot não foi apresentado;
• Uma limitação para generalização dos dados são os diferentes critérios de DMG utilizados nos estudos;
• Quanto aos tratamentos, todos estudos incluíam dieta no grupo intervenção, mas o uso de insulina foi bastante variável nos estudos;
• Apesar da redução da taxa de macrossomia, a diferença final de peso dos RNs é de significado clinico questionável (-120g);
• Quando avaliados desfechos clinicamente mais significativos (taxa de cesáreas, lesão de plexo braquial, internação em UTI neonatal), não foi demonstrado benefício para o tratamento do DMG. 

Pílula do Clube: o tratamento do DMG (com dieta e insulina) se associa com pequeno benefício no peso final dos RN, bem como redução da taxa de distócia de ombro e pré-eclâmpsia. Os benefícios em desfechos duros ainda são incertos, em especial quando se consideram os critérios atualmente utilizados para diagnóstico de DMG.

Comentário do Clube de Revista de 10/06/2013

Roux-en-Y Gastric Bypass vc Intensive Medical Management for the Control of Type 2 Diabetes, Hypertenson, and Hyperlipidemia

The Diabetes Surgery Study Randomized Clinical Trial

Sayeed Ikramuddin, Judith Korner, Wei-Jei Lee, John E. Connett, Wulliam B. Inabnet III, Charles J. Billington, Avis J. Thomas, Daniel B. Leslie, Keong Chong, Robert W. Jeffery, Leaque Ahmed, Adrian Vella, Lee-Ming Chuang, Marc Bessler, Michael G. Sarr, James M. Swain, Patrica Laqua, Michael D. Jensen, John P. Bantle

JAMA 2013, 309(21): 2240-2249.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1693889

            Neste ECR, 60 pacientes submetidos à cirurgia bariátrica (bypass gástrico com Y-de-Roux) foram comparados a 60 pacientes tratados clinicamente. Todos os pacientes foram orientados quanto à modificação do estilo de vida (MEV) e receberam tratamento medicamentoso intensivo para as comorbidades (hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes) e redução de peso (orlistate ou sibutramina), com seguimento de 1 ano. A amostra foi composta por pacientes com diabetes tipo 2, com 30-67 anos, IMC 30-39 kg/m², HbA1C ≥8,0%, sem contraindicações à cirurgia. O desfecho primário foi alcançar as três metas seguintes: HbA1c <7,0 %, LDL-colesterol < 100 mg/dl e PAS <130 mmHg, e o desfecho secundário foi alcançar uma das seguintes: HbA1c <6,0%, redução de peso, eventos adversos, glicemia de jejum, HDL-colesterol, triglicerídeos, PAD, circunferência abdominal, quantidade de medicações em uso. Quanto aos resultados, houve redução de 26,1% do peso no grupo cirúrgico vs. 7,9% no grupo controle; 28 pacientes (49%) alcançaram o desfecho tríplice em um ano no grupo cirúrgico vs. 11 pacientes (19%) no grupo controle, OR 4,8 (IC 95% 1,9–11,7). Esta diferença foi secundária a diferença no controle glicêmico (HbA1C <7 % foi observada em 75% dos pacientes do grupo cirurgia e 32% do grupo controle, OR 6.0 (IC 95% 2.6–13.9). O grupo cirúrgico também apresentou melhora dos desfechos secundários (glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL-colesterol, PAD e número de medicamentos usados). As taxas de eventos adversos graves e não graves foram maiores no grupo cirúrgico vs. clínico (24 vs. 15 eventos e 1 vs. 5 eventos, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A redução de desfechos se relacionou principalmente à redução de peso, a qual foi maior, conforme esperado, no grupo cirúrgico;
• Os eventos adversos ocorreram em maior número no grupo submetido ao procedimento cirúrgico, entretanto, existem alguns riscos que somente estes pacientes estavam expostos (efeitos adversos diretos da cirurgia e alteração do trânsito gastrintestinal);
• O tempo de seguimento de apenas um ano limita avaliar presença de eventos adversos em longo prazo, bem como recuperação do peso e potencial recidiva de melhorias obtidas precocemente;
• Como a amostra incluía pacientes já com critérios estabelecidos para submeter-se à cirurgia bariátrica (IMC >35 e comorbidades), avaliar os benefícios da cirurgia para pacientes com IMC <35 não foi é possível. 

Pílula do Clube: Cirurgia bariátrica (Bypass gástrico em Y-Roux) em pacientes com obesidade moderada e diabetes tipo 2 é capaz de reduzir peso e controlar comorbidades em 1 ano de seguimento, o que se relacionou principalmente à perda de peso ocorrida. O risco de efeitos adversos deve ser levado em consideração.

Comentário do Clube de Revista de 03/06/2013

Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes

in Overweight and Obese Subjects

W. Philip T. James, Ian D. Caterson, Walmir Coutinho, Nick Finer, Luc F. Van Gaal, Aldo P. Maggioni, Christian Torp-Pedersen, Arya M. Sharma, Gillian M. Shepherd, Richard A. Rode, and Cheryl L. Renz, for the SCOUT Investigators

NEJM 2008, 363; 905-917.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003114

Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, foram avaliados os efeitos cardiovasculares do tratamento com sibutramina associada à dieta hipocalórica e atividade física em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos 10.777 pacientes, idade ≥ 55 anos, IMC ≥ 27 e ≤ 45 ou IMC ≥ 25 e <27 associado a aumento da circunferência abdominal (> 102 cm em homens e > 88 em mulheres). Os participantes deveriam possuir doença cardiovascular (DAC, AVC ou doença arterial periférica) e/ou DM2 com pelo menos um fator de risco cardiovascular (HAS, dislipidemia, tabagismo ativo ou nefropatia diabética). O desfecho primário avaliado foi o tempo para ocorrência de IAM não fatal, AVE não fatal, ressuscitação pós-PCR e morte cardiovascular. Nas primeiras 6 semanas do estudo todos os participantes receberam sibutramina 10 mg por dia associada à dieta hipocalórica e atividade física. O objetivo dessa fase era identificar um aumento precoce de PA e FC e excluir esses pacientes da randomização. Após esse período, 9.805 participantes foram randomizados para permanecer no grupo sibutramina (10 ou 15 mg por dia, conforme o investigador julgasse necessário) ou para receber placebo. O tempo de seguimento médio do estudo foi de 3,4 anos e a análise foi por intenção de tratar. A média de peso perdido nas primeiras 6 semanas do estudo foi de 2,6 kg. Após 1 ano da randomização, o grupo da sibutramina perdeu 1,7 kg adicionais e o grupo placebo ganhou 0,7 kg do peso perdido inicialmente. Durante a maior parte do tempo de seguimento a PA sistólica, PA diastólica e FC foram maiores no grupo sibutramina. O desfecho primário ocorreu em  11,4% do grupo sibutramina e 10% do grupo placebo (HR 1,16; IC95% 1,04 – 1,31 p=0,02). O risco de IAM não fatal foi maior no grupo sibutramina (HR 1,28;  IC 95% 1,04 – 1,57 p=0,02), assim como o risco de AVC não fatal (HR 1,36; IC 95% 1,04 – 1,77 p=0,03). Não houve diferença na mortalidade de causa cardiovascular e nem na mortalidade por todas as causas. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• O aumento da taxa de eventos cardiovasculares, apesar da perda de peso levanta a hipótese de que estudos que avaliam medicamentos para obesidade e que avaliem somente perda de peso como desfecho devem ser vistos com cautela;
• Os pacientes que apresentaram elevação da PA e da FC (mais propensos a apresentar os principais efeitos adversos da sibutramina) foram excluídos antes da randomização, o que provavelmente minimiza o efeito cardiovascular real nessa população;
• A restrição do uso de sibutramina foi embasada principalmente nos dados desse estudo, que avaliou apenas pacientes com alto risco de apresentar eventos cardiovasculares.

Pílula do Clube: Pacientes com doenças cardiovasculares pré-existentes ou DM e pelo menos um fator de risco cardiovascular submetidos à terapia com sibutramina têm aumento da taxa de eventos cardiovasculares não fatais, o que torna este tratamento contraindicado nesta população.  

Comentário do Clube de Revista de 27/05/2013 (2)

Early Metformin Therapy (Age 8–12 Years) in Girls with Precocious Pubarche to Reduce Hirsutism, Androgen Excess, and Oligomenorrhea in Adolescence

Lourdes Ibáñez, Abel López-Bermejo, Marta Díaz, Maria Victoria Marcos, Francis de Zegher

J Clin Endocrinol Metab 96: E1262–E1267, 2011

http://jcem.endojournals.org/content/96/8/E1262.full.pdf+html

Este estudo foi uma continuação do ECR descrito acima e foi realizado com o objetivo de avaliar a capacidade do tratamento com metformina precoce versus tardio de prevenir PCOS na adolescência em meninas com pubarca precoce e peso normal-baixo ao nascer. A amostra avaliada foi a mesma do ECR anterior. Ao final do seguimento de quatro anos previsto, todas as meninas do grupo metformina (considerado grupo metformina precoce neste estudo) permaneceram sem intervenção por três anos (total de 7 anos de seguimento). Em contrapartida, o grupo inicialmente sem tratamento permaneceu sem intervenção nos anos 5 e 7 e recebeu metformina 850mg por dia durante o ano 6 (grupo metformina tardia). Os desfechos principais avaliados foram: altura, peso, composição corporal, score de Ferriman-Gallwey para hirsutismo, ciclo menstrual, morfologia ovariana por US, diagnóstico de PCOS (segundo definição do NIH e AES) após o 7º ano. Após o ano 7, o grupo metformina precoce, comparativamente com o grupo metformina tardia, apresentou menor distância para a altura alvo (-2,2±1,2 vs 1,6±1,4 cm; p<0,05), menor IMC (Z score 0,9±0,3 vs 1,7±0,4; p<0,05), menor resistência insulínica (insulinemia 8,5±1,1 vs 12,3±1,5 U/mL, p<0,05; HOMA-IR 1,9±0,3 vs 2,7±0,3, p<0,05), menores níveis de SDHEA (233±21 vs 276±14 µg/dL, p<0,05), menor score de Ferriman-Gallwey (6,9±0,4 vs 10,1±0,8; p≤0,001). Houve ainda maior queda dos níveis de andrógenos quando avaliada a variação nos anos 5 e 6 no grupo metformina tardia vs precoce (androstenediona -15±19 vs 27±14 ng/dL, p para Δ <0,05; testosterona -25±6 vs -5±5 ng/dL, p para Δ <0,05), o que não persistiu após suspensão da droga. Após o sétimo ano, o ganho de gordura abdominal foi semelhante, mas o tratamento precoce com metformina foi acompanhado de redução da relação gordura abdominal visceral/subcutânea (p<0,05) e menor conteúdo lipídico intra-hepático (p<0,05). Mais meninas no grupo metformina tardia apresentavam critérios para diagnóstico de PCOS (critérios NIH em 7 pacientes vs 1 no grupo precoce, p≤0,01), quando considerados hiperandrogenismo clínico e laboratorial (p≤0,05) e oligomenorreia após mínimo de 2 anos da menarca (p≤0,01). O tempo do tratamento com metformina não influenciou os níveis de hormônio anti-mulleriano, tampouco a morfologia ovariana. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As mesmas limitações descritas sobre o ECR anterior se aplicam a este estudo;
• Outras limitações se somam, como mudança do protocolo do estudo no seu ínterim e definição por parte dos autores das pacientes que receberiam a intervenção tardia;
• Ainda não há consenso formal na definição de PCOS na adolescência. É preferível a utilização dos critérios do NIH, como realizado neste estudo.

Pílula do clube: O tratamento precoce com metformina em meninas com pubarca precoce parece prevenir ou atrasar o desenvolvimento de hiperandrogenismo, oligomenorreia e PCOS mais efetivamente que o tratamento tardio.

Comentário do Clube de Revista de 27/05/2013 (1)

Metformin Treatment for Four Years to Reduce Total and Visceral Fat in Low Birth Weight Girls with Precocious Pubarche

Lourdes Ibáñez, Abel López-Bermejo, Marta Díaz, Maria Victoria Marcos, Francis de Zegher

J Clin Endocrinol Metab 93: 1841–1845, 2008

http://jcem.endojournals.org/content/93/5/1841.full.pdf+html

Este ensaio clínico randomizado controlado sem placebo foi realizado com o objetivo de avaliar efeitos da metformina na maturação e crescimento puberal e na composição corporal em meninas com baixo peso ao nascer logo após o diagnóstico de pubarca precoce. Foram incluídas meninas com pubarca precoce devido à adrenarca exagerada, peso < 2,9 kg a termo (38-41 semanas) ou < -1 DP para IG se pré-termo (33-37 semanas), IMC < 22 kg/m² e estágio pré-puberal, com idade média de 7,9 anos. Foram excluídas pacientes com história familiar ou pessoal de diabetes melito, disfunção tireoidiana, intolerância à glicose, hiperplasia adrenal congênita forma tardia, e as em uso de medicações passíveis de interferir com a função gonadal ou o metabolismo dos carboidratos. Foram randomizadas 38 pacientes em 2 grupos: grupo metformina (425mg/dia por 2 anos e, após, 850 mg/dia por 2 anos; n = 19) e grupo sem tratamento (n = 19). Os desfechos principais avaliados foram: medidas antropométricas, composição corporal, status de menarca, glicemia, insulinemia, níveis de testosterona, IGF-1, leptina, adiponectina e perfil lipídico. Após 4 anos, comparativamente com o grupo sem tratamento, o grupo tratado com metformina apresentou cerca de 50% menos ganho de massa gorda (10,3±1,2 vs 4,8±0,7 kg; p≤0,001), menor IMC (Δ Z score 0,1±0,3 vs -0,8±0,2; p≤0,01), menor resistência insulínica (insulinemia 18,3±1,9 vs 13,4±1,3 µU/mL, p para Δ <0,05; HOMA-IR 4,2±0,5 vs 3,2±0,3, p para Δ <0,05), menor níveis de testosterna (70±10 vs 47±4 ng/dL, p para Δ <0,05), menores níveis de IGF-1 (555±22 vs 443±20 ng/mL, p para Δ <0,05) e melhora do perfil lipídico (colesterol HDL 49±2 vs 57±2 mg/dL, triglicerídeos 88±13 vs 76±11 mg/dL, ambos com p para Δ <0,05; colesterol LDL sem diferença estatística). Um menor número de pacientes do grupo metformina apresentou menarca durante o seguimento (18 vs 11, p<0,01). O ganho de massa magra e altura foram similares. Houve ainda maior aumento de gordura visceral, relação gordura visceral/subcutânea e relação leptina/adiponectina no grupo sem tratamento. Entre os meses 42 e 48, a velocidade de crescimento foi menor no grupo sem tratamento (4±0,8 vs 5±0,6cm/ano; p=0,04). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não foi descrito cálculo de amostra e poder do estudo, bem como não foram definidos os desfechos primários;
• Os achados do estudo podem ser atribuídos em parte a efeito placebo, visto que o grupo comparativo ao grupo metformina não recebeu placebo;
• Não foram descritos os efeitos adversos gastrintestinais comumente associados à metformina;
• Apesar de buscar incluir pacientes com baixo peso ao nascer, o estudo teve critério de inclusão que abrangia pacientes fora desta classificação.

Pílula do clube: O tratamento com metformina por quatro anos em pacientes com pubarca precoce parece reduzir a gordura total e visceral, melhorar parâmetros de resistência insulínica e atrasar o aparecimento da menarca.