quarta-feira, 29 de março de 2017

Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy

B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr., G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network*

N Engl J Med 2017, 376:815-825.

Este é um artigo que relata dois ECR, controlados por placebo, que avaliaram se o tratamento do hipotireoidismo subclínico ou da hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação apresenta algum impacto no QI da prole aos 5 anos de idade.
O primeiro estudo incluiu 677 gestantes (8-20 semanas de idade gestacional) com TSH > 4 mUi/L e T4 livre normal, atingiu o ‘n’ esperado para o estudo, calculado em 670. O alvo esperado de TSH foi 0,1 – 2,5mU/L. A maioria das gestantes no grupo intervenção atingiu o alvo antes das 21 semanas de idade gestacional. A média de QI das crianças com 5 anos foi 97 vs. 94 pontos (P=0,3) nos grupos intervenção e placebo, respectivamente. Também não houve diferença quanto a desfechos avaliados por outros instrumentos validados para aferição de atenção, comportamento, linguagem, desenvolvimento motor e psicológico. Além disso, não houve diferença nos desfechos secundários, que foram eventos adversos gestacionais, fetais ou maternos. Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (4 intervenção vs. 9 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (4 intervenção vs. 7 placebo), com ‘P’ não significativo.
No segundo trabalho, foram incluídas 526 gestantes (8-20 semanas de idade gestacional) com T4L < 0,86 ng/dL e TSH normal. O ‘n’ calculado também foi atingido (500 pacientes) e os grupos intervenção e controle eram semelhantes em suas características basais. O alvo de T4L adotado foi entre 0,86 e 1,9ng/dL. A maioria das gestantes atingiu o alvo de T4L antes das 21 semanas de idade gestacional. A média de QI das crianças com 5 anos foi igual nos dois grupos (94 vs. 94 pontos P=0,3) e também não houve diferença nos desfechos quando avaliados por outros instrumentos validados para aferição de diversos aspectos do desenvolvimento. Da mesma maneira, não houve diferença nos desfechos secundários, que foram eventos adversos gestacionais, fetais ou maternos. Neste estudo, também houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (3 intervenção vs. 6 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (2 intervenção vs. 5 placebo), novamente com ‘p’ não significativo. Em nenhum dos estudos houve aumento de efeitos adversos ao uso da medicação. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         Ambos os ECRs tiveram o tratamento iniciado em idade gestacional levemente avançada (16 e 17 semanas). Uma vez que a tireoide fetal começa a produção hormonal logo nas primeiras 10-12 semanas, o tratamento poderia ser benéfico caso a randomização fosse mais precoce;
·         A definição do status da função tireoidiana dos participantes dos dois estudos foi feita com uma única dosagem de TSH e T4L, o que é inadequado, já que 50% dos TSH discretamente elevados normalizam numa segunda avaliação;
·         Ambos os estudos apresentaram mais mortes no grupo placebo, sem significância estatística provavelmente por não ter sido desenhado para este desfecho.

Pílula do clube: O tratamento do hipotireoidismo subclínico e hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação entre 8 e 20 semanas (especialmente quando o tratamento for iniciado no segundo trimestre) não traz melhores desfechos em relação ao QI da prole aos 5 anos de idade quando comparado ao placebo.


Discutido no Clube de Revista de 20/03/2017.

sexta-feira, 24 de março de 2017

Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes — 5-Year Outcomes

Philip R. Schauer, Deepak L. Bhatt, John P. Kirwan, Kathy Wolski, Ali Aminian, Stacy A. Brethauer, Sankar D. Navaneethan, Rishi P. Singh, Claire E. Pothier, Steven E. Nissen, and Sangeeta R. Kashyap, for the STAMPEDE Investigators*

N Engl J Med 2017; 376:641-651 February 16, 2017

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, não cegado, unicêntrico que envolveu 150 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e obesidade. Os critérios de inclusão foram ter DM2, IMC entre 27-43 e idade entre 20-60 anos. Foram excluídos os pacientes que realizaram cirurgia bariátrica prévia, outras cirurgias abdominais complexas e comorbidades clínicas ou psiquiátricas graves. Os pacientes foram randomizados para terapia médica intensiva (TMI), bypass gástrico em Y-de-Roux ou gastrectomia em sleeve. O desfecho primário foi atingir hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 6% com ou sem uso de medicações ao final de 5 anos. Entre os desfechos secundários foram avaliados glicemia, perda de peso, pressão arterial, perfil lipídico, função renal, desfechos oftalmológicos, quantidade de medicações, qualidade de vida e efeitos adversos.
Foram randomizados 50 pacientes para cada um dos três grupos. Ao final de 5 anos, 89% dos pacientes completaram o estudo e foram incluídos na análise. O desfecho primário foi alcançado por 5,3% dos pacientes no grupo TMI; 28,6% no grupo bypass e 23,4% no grupo sleeve, havendo diferença entre TMI e ambos grupos cirúrgicos e não havendo diferença entre as técnicas operatórias. Entre os desfechos secundários, ressalta-se a proporção de pacientes que atingiram HbA1c ≤ 6,5% sem o uso de medicamentos - 30,6% dos pacientes submetidos ao bypass e 23,4% do grupo sleeve, nenhum paciente do grupo da TMI. Em comparação ao basal, houve redução de 0,3 pontos percentuais na HbA1c ao final do estudo no grupo TMI, -2,1 no grupo bypass e -2,1 no grupo sleeve, havendo diferença entre o grupo clínico e os grupos cirúrgicos. Houve perda de peso de -5,3 kg em relação ao basal no grupo TMI, -23,2 kg no grupo bypass e -18,6 kg no grupo sleeve, sendo a diferença significativa  tanto na comparação com o grupo clínico como na comparação entre os dois grupos cirúrgicos. Não houve mudança no LDL ou na pressão arterial. Houve aumento do HDL e redução dos triglicerídeos nos grupos cirúrgicos.
A duração do DM2 menor que 8 anos e ter sido alocado ao grupo do bypass foram os únicos preditores significativos para alcançar o desfecho primário. Não houve diferenças nos desfechos renais ou oftalmológicos. Os pacientes tratados cirurgicamente tiveram melhora nos componentes de funcionamento físico, saúde geral e energia-fadiga no RAND-36, embora o bem-estar emocional tenha piorado no grupo do bypass. Não houve melhora no grupo tratado farmacologicamente, havendo inclusive piora nos domínios de bem-estar emocional e dor corporal. Entre os efeitos adversos, destaca-se a necessidade de reintervenção em 4 pacientes no primeiro ano, uma morte por infarto no grupo TMI e um AVC no grupo do sleeve. Houve ganho de peso excessivo em 19% dos pacientes clínicos e em nenhum paciente cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

  • O estudo foi realizado em um único centro e as cirurgias foram realizadas por um único profissional, o que limita a validade externa dos resultados;
  • O fato de ter se atingido o tamanho amostral tão facilmente em um grupo de 218 pacientes, sendo 150 selecionados, sugere que talvez os participantes do estudo já fossem todos de perfil parecido dentro da mesma instituição, também limitando a aplicabilidade em populações não tão restritas;
  • Ao final do estudo, 12 dos 50 pacientes no grupo TMI haviam saído do estudo, enquanto que as perdas nos grupos cirúrgicos se limitaram a 1 paciente no grupo do bypass e 3 no grupo do sleeve. Os resultados provavelmente se manteriam diferentes entre as duas modalidades de tratamento,  mas talvez a magnitude da diferença entre o tratamento clínico e cirúrgico seria maior;
  • O estudo não foi realizado com a análise por intenção de tratar, contando apenas com aqueles que completaram o estudo para fazer as comparações. Quando uma análise post-hoc foi feita por esse método, houve perda da significância estatística;
  • As taxas de recorrência do diabetes foram de 50% no grupo do bypass e 41,7% no grupo do sleeve, dados apresentados no apêndice.
  • Na avaliação da doença renal e oftalmopatia relacionada ao DM2, os autores primeiro apresentam que não houve piora dessas complicações e durante a discussão informam não terem duração e amostra adequadas para detectar diferenças em dano a órgãos-alvo;
  • Apesar de ter ocorrido melhora do HDL e dos triglicerídeos, importantes componentes do cálculo de risco cardiovascular como LDL e pressão arterial não diferiram entre os grupos ou em relação ao basal;
  • O desfecho primário escolhido pelo estudo (HbA1c ≤ 6%) é extremamente estrito, uma vez existem evidências de ausência de benefício em redução de complicações e eventual aumento de mortalidade a meta de HbA1c ≤ 7%.

Pílula do clube: A cirurgia bariátrica (bypass ou sleeve) para o tratamento de DM2 em pacientes obesos ou com sobrepeso é alternativa potente e mais eficaz que o tratamento clínico intensivo sobre o controle glicêmico, porém cerca  de metade dos pacientes têm recorrência do distúrbio ao final de 5 anos.

Discutido no Clube de Revista de 13/03/2017.

domingo, 12 de março de 2017

Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management

Steven R. Smith, Neil J. Weissman, Christen M. Anderson, Matilde Sanchez, Emil Chuang, Scott Stubbe, Harold Bays, William R. Shanahan, and the Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group

N Engl J Med 2010, 363:245-56.

Trata-se de ECR placebo-controlado, duplo cego, multicêntrico, com objetivo de avaliar eficácia e segurança da lorcasserina no manejo do sobrepeso/obesidade em associação com dieta e atividade física. Foram incluídos 3182 indivíduos de 18 a 65 anos, IMC de 30-45 ou 27-35 com outra condição associada (intolerância à glicose, hipertensão, SAHOS, DCV ou dislipidemia). Foram excluidos pacientes com valvulopatia, diabéticos, PA não controlada, IAM/AVC nos últimos 6 meses, cirurgia bariátrica prévia ou comportamento tipo binge eating. A população foi randomizada na para placebo ou lorcasserina 10 mg 2x/dia/1 ano. Ao final do primeiro ano, os pacientes que receberam placebo seguiram alocados neste mesmo grupo, e os pacientes do grupo intervenção foram novamente randomizados para continuar recebendo lorcasserina ou passar a usar o placebo por mais 1 ano. Os desfechos avaliados ao final do primeiro ano foram: porcentagem de pacientes que perdeu > 5% do peso basal, que perdeu > 10% do peso e variação média do peso. Ao final do segundo, avaliou-se a porcentagem de pacientes que mantiverem a perda de peso > 5% obtida na primeira etapa do estudo. Também foram avaliados parâmetros de controle metabólico como desfechos secundários. O cálculo amostral foi realizado com o desfecho risco de desenvolver insuficiência valvar (dados de estudo de fase 2 da lorcasserina), para análise de não inferioridade, assumindo-se incidência de 5% de insuficiência valvar em 1 ano no grupo placebo, RR de 1,5 para o grupo intervenção, poder de 80% e significância de 5% unicaudal, resultando em N = 1.872; devido à estimativa de perdas de 40% o N calculado final foi de 3.182, compatível com o obtido pelo estudo.
Os pacientes do grupo intervenção apresentaram perda de 5,81 ± 0,16% kg ao final do primeiro ano vs. 2,16 ± 0,14% kg no grupo placebo, além de maior percentual de pacientes com perda > 5% e > 10% do peso basal (47,5% vs 20,3% e 22,6% vs. 7,7%, respectivamente, grupos lorcasserina e placebo). Estas foram análises foram realizadas de superioridade e por intenção de tratar com imputação dos dados faltantes utilizando o ultimo peso disponível. Como houve perda de seguimento considerável e maior do que o estimado (50% do grupo inicial), foram feitas três análises de sensibilidade: 1. post-hoc por medidas repetidas, 2. por protocolo e 3. incluindo apenas pacientes com peso aferido na semana 52 do estudo (mesmo os que tinham perdido seguimento, voltaram para o peso ao final do 1° ano). Todas confirmaram maior perda de peso no grupo intervenção. Durante o segundo ano, observou-se ganho de peso progressivo entre os pacientes que foram realocados para placebo; os pacientes que continuaram com lorcasserina apresentaram maior probabilidade de manter perda de peso > 5% obtida ao final do primeiro ano (67,9% vs. 50,3%, P < 0,001).
A incidência de valvulopatia foi menor que a estimada (placebo 2,3% vs. lorcasserina 2,7% ao final do primeiro ano, NS; 2,7% vs. 2,3% ano final do 2° ano; NS). Os demais eventos adversos foram descritos sem demonstrar o resultado de P entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:
·         Houve grande perda de pacientes ao longo do estudo, acima do esperado. A descrição de tais perdas consta apenas no suplemento, onde não há o registro do motivo da saída dos pacientes do estudo. É curioso o fato de que 26 pacientes no grupo placebo e 25 do grupo intervenção tenham sido excluídos por decisão do patrocinador;
·         Deve ser levado em consideração o papel importante da indústria farmacêutica: os autores são empregados do laboratório que patrocinou o estudo e participaram de todas as fases do trabalho;
·         O calculo amostral foi feito para avaliação do desfecho de segurança (valulopatia) e não do desfecho primário. Contudo, devido ao grande N inicial, provavelmente o estudo tenha poder para avaliar perda de peso. Já para o desfecho valvulopatia o estudo apresentou poder insuficiente.

Pílulas do clube: Lorcasserina 10 mg 2x/dia associada a medidas de mudança de estilo de vida levou a perda de peso maior quando comparada ao placebo e sem aumento de valvulopatia. Contudo, após pausa da medicação, houve reganho de peso, com peso final semelhante ao grupo que nunca tinha usado a droga.


Discutido no Clube de Revista de 06/03/2017.

20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia

Ilse K. Luirink, Albert Wiegman, Meeike Kusters, Michel H. Hof, Jaap W. Groothoff, Eric de Groot, John J.P. Kastelein, and Barbara A. Hutt...