Comentário do Clube de Revista de 16/09/2013

Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes

Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE)

William B. Wuite, Chistopher P. Cannon, Simon R. Heller, Steven E. Nissen, Richard M. Bergenstal, George L. Bakris, Alfonso T. Perez, Pennu R. Fleck, Cyrus R. Mehta, Stuart Kupfer, Craig Wilson, William C. Cushman, Faiez Zannad.

N Engl J Med 2013, 369:1327-1335

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1305889

            Neste ensaio clínico randomizado multicêntrico, duplo-cego, foram selecionados pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que apresentaram síndrome coronariana aguda (SCA) entre 15 e 90 dias antes da randomização. Destes, 2701 pacientes receberam alogliptina e 2679 receberam placebo, todos com tratamento medicamentoso e não-medicamentoso padrão para DM2. O objetivo foi determinar que alogliptina não seria inferior ao placebo quanto à ocorrência de eventos cardiovasculares maiores (ECVM: morte cardiovascular ou IAM não-fatal ou AVE não fatal) em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular. Ao final do seguimento, HbA1C foi 0,36% menor (p<0.001) e peso foi 0.06kg menor (p=0.71) no grupo que recebeu alogliptina. O desfecho primário (ECVM), ocorreu em 11.8% no grupo placebo vs. 11.3% no grupo alogliptina, com HR 0.96 (p=0.32) e não-inferioridade p<0.001, em seguimento médio de 18 meses. Também não houve diferenças entre os grupos quando se associou a este os desfechos revascularização urgente em angina instável; ou morte por qualquer causa ou apenas por causa cardiovascular isoladamente. Não houve diferença quanto à incidência de efeitos adversos entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O tempo de seguimento médio (18 meses) foi curto para avaliar desfechos cardiovasculares nos grupos;
• Pacientes de maior risco (portadores ICC NYHA IV, angina refratária, arritmia não controlada, doença valvar crítica ou HAS não controlada) foram excluídos deste estudo, não sendo possível considerar os resultados para estes pacientes;
• Quando realizadas subanálises em subgrupos por medicações em uso, duração de DM2, controle glicêmico, peso ou idade, perde-se o poder estatístico por baixo número de eventos entre eles;
• Em estudos de não-inferioridade, a comparação com placebo não é indicada, o que ocorreu neste estudo. Neste estudo particularmente, o fato dos pacientes terem HbA1c média elevada à entrada do estudo traz questões éticas não aceitáveis, já que o grupo que recebeu placebo deveria ter recebido droga ativa.

Pílula do Clube: Entre pacientes com DM tipo 2 e SCA recente, tratamento com alogliptina não modifica ECVM em relação ao uso de placebo, com seguimento médio de 18 meses.

Comentário do Clube de Revista de 09/09/2013

Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR,Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I

N Engl J Med 2013, 369:1317-26

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1307684

            Este ensaio clínico randomizado multicêntrico, placebo controlado, duplo cego, com análise intention to treat teve como principal objetivo avaliar a eficácia e segurança da saxagliptina em relação aos desfechos cardiovasculares em pacientes com DM tipo 2 (HbA1c 6,5 – 12,0%) com risco cardiovascular estabelecido ou múltiplos fatores de risco para doença vascular. Foram excluídos pacientes com doença renal crônica pré-dialítica, transplantados renais ou em uso de terapia incretino-baseada nos últimos 6 meses. A randomização foi estratificada de acordo com o risco cardiovascular e função renal, para saxagliptina na dose de 5 mg por dia (metade da dose se TFG < 50) ou placebo, totalizando 16.492 pacientes, seguimento médio de 2,1 anos. O tratamento do DM e doença cardiovascular era feita pelo médico assistente e o uso de análogos do GLP-1 ou inibidores da DPP-4 não era permitido. Não houve diferença entre os dois grupos para o desfecho primário (mortalidade cardiovascular, IAM não fatal ou AVC isquêmico não fatal; HR 1,00; IC95% 0,98-1,12; P=0,99). Houve aumento de hospitalizações por insuficiência cardíaca no grupo da saxagliptina (HR 1,27; IC95% 1,07-1,51; P=0,07). Não houve diferença de mortalidade por qualquer causa ou por causas cardiovasculares, ou de IAM, AVC, hospitalização por angina instável, revascularização miocárdica ou hipoglicemia entre os grupos. Quanto aos desfechos de segurança, ocorreram mais episódios de hipoglicemias no grupo da saxagliptina (15,3% x 13,4%, P<0,001). Os pacientes do grupo placebo tiveram insulina mais frequentemente adicionada ao tratamento (HR 0,70, IC95% 0,62 – 0,79). A queda da HbA1c foi discretamente maior no grupo da saxagliptina ao final do estudo (7,7 ± 1,4% e 7,9 ± 1,5%, P<0,001). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não ocorreu redução de eventos cardiovasculares, mesmo com melhora do controle glicêmico no grupo da saxagliptina, podendo ser devido ao curto tempo de exposição à droga, insuficiente para reverter os efeitos em longo prazo da ateroesclerose;
• Adição de drogas ao tratamento da DM foi maior no grupo placebo, tornando o controle glicêmico semelhante entre os dois grupos;
• Eventos adversos descritos em outros estudos, como pancreatite, não ocorreram em maior número no grupo saxagliptina neste ensaio clínico.

Pílula do Clube: Neste ensaio clínico randomizado, a saxagliptina não reduziu os eventos cardiovasculares em pacientes com DM e risco cardiovascular estabelecido, mesmo com redução maior da HbA1c.

Comentário do Clube de Revista de 02/09/2013

Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis

Bengt C. Fellstrom, Alan G. Jardine, Roland E. Schmieder, Hallvard Holdaas, Kym Bannister, Jaap Beutler, Dong-Wan Chae, Alejandro Chevaile, Stuart M. Cobbe, Carola Gronhagen-Riska, Jose J. De Lima, Robert Lins, Gert Mayer, Alan W. McMahon, Hans-Henrik Parving, Giuseppe Remuzzi, Ola Samuelsson, Sandor Sonkodi, Gultekin Suleymanlar, Dimitrios Tsakiris, Vladimir Tesar, Vasil Todorov, Andrzej Wiecek, Rudolf P. Wuthrich, Mattis Gottlow, Eva Johnsson,

and Faiez Zannad, for the AURORA Study Group*

NEJM 2009, 360:1395-1407

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0810177

Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico teve como objetivo avaliar efeito da rosuvastatina sobre desfechos cardiovasculares em pacientes submetidos à hemodiálise. Para tanto, 2.776 pacientes de 50 a 80 anos com doença renal terminal em hemodiálise ou hemofiltração regular há mais de 3 meses foram randomizados de janeiro de 2003 a março de 2009 para receber rosuvastatina 10 mg/dia ou placebo. Os pacientes eram excluídos do estudo em caso de transplante programado dentro de um ano ou em caso de uso de estatinas nos 6 meses anteriores à randomização. Paciente com doença hematológica, neoplásica, gastrointestinal, infecciosa ou metabólica (excluindo DM) que limitasse sobrevida para menos de um ano, malignidade, doença hepática ativa, hipotireoidismo não controlado ou CK elevada de forma inexplicada também eram excluídos. O desfecho primário do estudo foi IAM não fatal, AVC não fatal ou morte por causa cardiovascular. O desfecho secundário foi mortalidade por todas as causas, necessidade de procedimentos para correção de estenose ou trombose de acesso vascular para diálise e revascularização coronariana ou vascular periférica. O tempo de seguimento médio foi de 3,8 anos; os pacientes eram em sua maioria homens, brancos, com idade média de 64 anos e LDL médio de 100 mg/dl. Estavam há 3,5 anos em diálise; em 20% dos casos, o diabetes melito foi a causa da doença renal terminal. Apesar da redução de 43% dos níveis de LDL após 3 meses de intervenção no grupo rosuvastatina (diferença essa que persistiu até o final do estudo), não houve diferença no desfecho primário composto entre os grupos (HR 0,96 IC95% 0,84-1,11 P=0,59) e nem em seus componentes individualmente. Do mesmo modo, não houve diferença entre os grupos quanto aos desfechos secundários (HR 0,96 IC 95% 0,86-1,07 P=0,51) e nem na análise de subgrupos quanto ao desfecho primário. A taxa de eventos adversos foi semelhante entre os grupos (rosuvastatina 96,7% e placebo 96,7% p=0.56), havendo, no entanto, maior taxa de AVC hemorrárico em pacientes com diabetes no grupo da rosuvastatina (12 vs 2 casos p =0,03). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os pacientes com indicação definitiva do uso de estatina (prevenção secundária) eram excluídos do estudo (ex. IAM prévio), causando um possível viés de seleção no estudo, principalmente em relação ao risco cardiovascular dos pacientes selecionados;
• Os pacientes recrutados possuíam LDL basal não elevado no início do tratamento;
• Os resultados deste ECR estão de acordo com estudos prévios que demonstraram a ineficácia das estatinas em reduzir desfechos cardiovasculares em pacientes em terapia de substituição renal.

Pílula do Clube: Apesar da redução dos níveis de LDL, o uso de rosuvastatina em pacientes submeditos cronicamente a terapia de diálise, não reduz eventos cardiovasculares.

Comentário do Clube de Revista de 26/08/2013

Octreotide LAR vs. surgery in newly diagnosed patients with acromegaly: a randomized, open-label, multicentre study

Annamaria Colao, Paolo Cappabianca, Philippe Caron, Ernesto De Menis, Andrew J. Farrall, Monica R. Gadelha, Abdel Hmissi, Aled Rees, Martin Reincke, Mitra Safari, Guy T’Sjoen, Hakim Bouterfa, Ross C. Cuneo

Clinical Endocrinology 2009, 70:757-768

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2008.03441.x/abstract

Este ensaio clínico randomizado aberto e multicêntrico teve como objetivo avaliar a eficácia do uso de octreotide LAR versus cirurgia no tratamento da acromegalia em pacientes virgens de tratamento. O desfecho primário foi a redução dos níveis de GH e IGF-1 avaliada nas semanas 12, 24 e 48 (término do estudo). Os desfechos secundários foram redução do volume tumoral (RNM), segurança e tolerabilidade dos tratamentos, melhora de sinais e sintomas clínicos, bem como efeito na qualidade de vida e na apneia do sono. Foram rastreados 114 pacientes entre 18 e 80 anos, dos quais 104 foram elegíveis, 50 randomizados para se submeter à cirurgia e 51 para receber octreotide LAR 20mg a cada 28 semanas. Os 3 pacientes restantes não descritos não receberam as intervenções do estudo. Em ambos os grupos, era possível ajustar o tratamento nos pacientes não controlados nas semanas 12 e 24. Os pacientes do grupo octreotide LAR recebiam aumento de dose para 30mg ou, se já em uso desta dose, era decidido em conjunto com o paciente o cross-over para cirurgia. Aqueles não controlados após cirurgia recebiam octreotide LAR 20mg, com possível aumento para 30mg se necessário. Destes 101 pacientes, apenas 98 corresponderam à população denominada intention-to-treat (ITT) pelos autores e 81 à população per protocol completer (PPc). A taxa de sucesso bioquímico total na semana 24 na população PPc foi de 25% vs. 48,8% no grupo octreotide LAR versus grupo cirurgia (P=0,047). Na semana 48, esta taxa foi de 27,5% no grupo octreotide LAR e de 39% (P = 0,39) no grupo cirurgia. Houve também redução do volume tumoral: 73% do grupo octreotide LAR versus 95% no grupo cirurgia com >20% de redução.  Não houve diferença entre os grupos em relação aos sintomas, qualidade de vida e apneia do sono. A maioria dos eventos adversos foram leves a moderados, relatados em 87% dos pacientes que receberam octreotide LAR e em 69% dos pacientes submetidos à cirurgia. As maiores diferenças entre os grupos foram a ocorrência de eventos adversos gastrointestinais (71% octreotide LAR vs. 27% cirurgia), hepatobiliares (41 vs. 8%) e respiratórios (5% vs. 28%). O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A análise estatística não contemplou cálculo de amostra e não foram planejadas comparações formais entre os grupos;
• Não houve de fato análise por intenção de tratar, apesar dos autores terem denominado uma das populações como tal;
• Não foram descritas as características basais da população total randomizada, tendo sido exposto na tabela 1 apenas dados da população PPc;  
• O fato de os pacientes poderem fazer cross-over de um grupo para o outro na semana 24, faz com que os dados do final do acompanhamento (48 semanas) sejam difíceis de ser interpretados;
• Dado importante a ser comparado seria o de custo-benefício, este não avaliado no estudo;
• Não foi possível comparar claramente a melhora clínica dos pacientes porque estes eram pouco sintomáticos no basal; era critério de exclusão ter “valores laboratoriais anormais clinicamente significativos”.

Pílula do clube: Este estudo não permite concluir que não há diferença entre cirurgia e octreotide LAR como tratamento primário de pacientes com acromegalia, podendo inclusive haver superioridade da cirurgia como tratamento inicial da Acromegalia (vide carta escrita para a revista pelos participantes do Clube na época da publicação do artigo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20039884).

Comentário do Clube de Revista de 19/08/2013

Home-Based Walking Exercise Intervention in Peripheral Artery Disease

McDermott M, Liu K, Guralnik JM, Criqui MH, Spring B, Tian L, Domanchuk K, Ferrucci L, Lloyd-Jones D, Kibbe M, Tao H, Zhao L, Liao Y, Rejeski WJ

JAMA 2013, 310:57-65.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1707722

Neste ensaio clínico randomizado foi avaliado o efeito de uma intervenção de educação e exercício em grupo para pacientes com doença vascular periférica (DVP). Foram randomizados 194 pacientes com DVP e comorbidades graves para a intervenção ou controle. No grupo intervenção ocorriam encontros semanais em pequenos grupos: 45 minutos de aula sobre a doença seguidas de 45 minutos de treinamento sob supervisão de educador físico, bem como estímulo à realização de exercícios de caminhada de 50 minutos cinco vezes por semana. O grupo controle recebia aulas semanais em pequenos grupos sobre cuidados gerais em saúde com duração de 60 minutos. Ambos os grupos receberam as intervenções por 6 meses. O desfecho principal foi desempenho no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M); qualidade de vida, atividade física, desempenho em esteira foram avaliados como desfechos secundários. O grupo intervenção apresentou aumento da capacidade no TC6M (+53,5 metros) em relação ao grupo controle (p<0,001) ao final da intervenção. Para os desfechos secundários, destaca-se: aumento de 1,02 minuto de tempo de caminhada livre de dor (p=0,02) e melhora nas avaliações de sintomas de DVP favorecendo a intervenção. Não houve diferença entre os grupos quanto à qualidade de vida global. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Em função do tipo de intervenção proposta foram selecionados somente pacientes com comorbidades controladas;
• A intervenção, apesar de estruturada, tratava-se de uma intervenção de fácil aplicação e de baixo custo (apenas um encontro semanal);
• Os resultados foram semelhantes em todos os sub-grupos, incluindo pacientes com diabetes tipo 2, pacientes com e sem sintomas;
• O aumento de 53 metros no TC6M é considerando de grande monta neste tipo de paciente.

Pílula do Clube: O presente estudo reforça a eficácia e a aplicabilidade da realização de exercícios na DVP, previamente demostrada em estudos com intervenções estruturadas, trazendo informação adicional em de que é factível.