Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis

Kenneth G. Saag, Jeffrey Petersen, Maria Luisa Brandi, Andrew C. Karaplis, Mattias Lorentzon, Thierry Thomas, Judy Maddox, Michelle Fan, Paul D. Meisner, and Andreas Grauer.

N Engl J Med 2017, Sep 11.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708322#t=article

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego na fase inicial que comparou a eficácia de tratamento com romosozumab (anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção óssea) por 12 meses seguido por alendronato por mais 12 meses vs. uso de alendronato por 24 meses na redução do risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e fratura prévia. Foram incluídas 4.093 mulheres, 55 a 90 anos com pelo menos um dos critérios: escore T ≤ -2,5 no colo do fêmur ou fêmur total e uma ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou 2 ou mais fraturas vertebrais leves; ou escore T ≤ -2,0 no colo do fêmur ou fêmur total e 2 ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou fratura de fêmur proximal 3 a 24 meses antes da randomização. Os critérios de exclusão foram: intolerância ou contraindicação ao alendronato, outras doenças ósseas, transplante de órgão, hipo/hipercalcemia, hipo/hipertireoidismo, hipo/hiperparatireoidismo, uso de drogas que afetassem o metabolismo ósseo e insuficiência de vitamina D. As pacientes foram randomizadas para receber romosozumab 210 mg SC mensal ou alendronato 70 mg VO semanal por 12 meses, seguidos de alendronato 70 mg VO semanal para todas, mantendo o cegamento para o tratamento da fase inicial. Todas as participantes receberam cálcio (500-1000 mg) e vitamina D (600-800 UI) diariamente. O estudo foi desenhado, financiado e redigido por pesquisadores da indústria farmacêutica. A análise primária foi realizada quando eventos de fratura clínica foram confirmados em pelo menos 330 pacientes e todas as pacientes completaram a visita do 24º mês. Os desfechos primários foram a incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais até o 24º mês e a incidência cumulativa de fraturas clínicas (não vertebral ou vertebral sintomática) até a análise primária. Desfechos secundários incluíam variação na densidade mineral óssea (DMO), incidência de fraturas não vertebrais e de quadril.

Ao final de 12 e 24 meses, houve redução de 37% e 48% no risco de fraturas vertebrais pelo romosozumab (incidência de 11,9 vs. 6,2% em 2 anos). Na análise primária, houve redução de 27% no risco de fraturas clínicas (13 vs. 9,7%), de 19% no risco de fraturas não vertebrais (10,6 vs. 8,7%) e de 38% no risco de fraturas de quadril (3,2 vs. 2%) no grupo do romosozumab-alendronato em comparação com alendronato-alendronato. As pacientes que receberam romosozumab também apresentaram maior ganho na DMO, mais importante na coluna, que ocorreu de forma rápida (6 meses) e se manteve após a interrupção. Não ocorreram fraturas atípicas de fêmur ou osteonecrose de mandíbula no período de uso de romosozumab. Na fase aberta houve 6 casos de fratura: 4 no grupo alendronato-alendronato e 2 no romosozumab-alendronato, e 1 caso de osteonecrose em cada grupo. Eventos adversos cardiovasculares foram mais frequentes no grupo do romosozumab na fase duplo-cega, às custas de isquemia miocárdica e eventos cerebrovasculares. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Não houve descrição do uso de terapia prévia para osteoporose na população incluída;

·         O estudo atual incluiu mulheres mais velhas e com osteoporose mais grave que o estudo prévio (que comparou o romosozumab com placebo), desta vez apresentando benefício em fraturas não vertebrais, porém com desequilíbrio nos eventos adversos cardiovasculares não evidenciado previamente;

·         A segurança cardiovascular da droga necessita de maior avaliação, tanto que ainda não foi aprovada pelo FDA para comercialização.

Pílula do clube: O tratamento com romosozumab por 12 meses seguido de alendronato resultou em maior redução relativa no risco de fraturas quando comparado ao uso isolado de alendronato em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e história prévia de fratura, no entanto, ocorrendo maior número de eventos adversos cardiovasculares no grupo que recebeu romosozumab.

Discutido no Clube de Revista de 18/09/2017.

Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance

R. Michael Tuttle, James A. Fagin, Gerald Minkowitz, Richard J. Wong, Benjamin Roman, Snehal Patel, Brian Untch, Ian Ganly, Ashok R. Shaha, Jatin P. Shah, Mark Pace, Duan Li, Ariadne Bach, Oscar Lin, Adrian Whiting, Ronald Ghossein, Inigo Landa, Mona Sabra, Laura Boucai, Stephanie Fish, Luc G. T. Morris

JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017, Aug 31

http://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/article-abstract/2650803

A vigilância ativa do câncer papilar de tireóide (CPT) de baixo risco é atualmente uma estratégia que vem sendo estudada como uma alternativa à cirurgia imediata, mas a experiência com essa abordagem fora do Japão é limitada. A cinética (probabilidade, taxa e magnitude) do crescimento tumoral do CPT em vigilância ativa ainda não foi bem definida. O presente estudo tem como objetivo descrever a cinética do crescimento tumoral do CPT durante a vigilância ativa. Para isso, foram acompanhados 291 pacientes em vigilância ativa, todos com tumores ≤ 1,5 cm, com medidas seriadas do tumor por ultrassonografia em 3D em um centro de referencia terciário nos Estados Unidos - Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Foram avaliados o volume tumoral e o maior diâmetro da lesão ao inicio do acompanhamento, após semestralmente por 2 anos e a partir de então anualmente por radiologistas experientes em câncer de tireoide.

            Dentre os 291 pacientes, 219 (75,3%) eram mulheres, a média de idade era de 52 anos e a tempo médio de seguimento em vigilância ativa foi de 25 meses (6 a 166 meses). Aumento no maior diâmetro tumoral de 3 mm ou mais foi observado em 11 pacientes (3,8%) do total, com uma incidência cumulativa de 2,5% em 2 anos e 12,1% em 5 anos. Durante a vigilância ativa não houve o desenvolvimento de metástases regionais ou à distância. Dos 11 pacientes, 5 realizaram cirurgia até o momento da escrita do artigo, todos foram classificados com baixo risco, não apresentaram extensão extratireoidiana, nem metástases linfonodais ou à distância, nenhum necessitou de dose terapêutica com iodo radioativo e todos estavam livres de doença no período de seguimento pós-operatório. Outros 6 pacientes ainda não haviam operado devido a: 2 aguardavam a cirurgia, 2 aguardavam o melhor momento para realizar a cirurgia e outros 2 se negaram a realizar a cirurgia. Em todos os casos o aumento do volume tumoral (medido em 3 dimensões) precedeu o aumento no maior diâmetro acima de 3 mm – foi marcador mais precoce de crescimento (média de  8,2 meses, variando de 3-46 meses antes do aumento no maior diâmetro). Na análise multivariável a idade mais jovem ao diagnóstico (HR 0,92 IC95% 0,87-0,98; P=0,006) e a categoria de risco à apresentação (HR para pacientes inapropriados de 55,17 IC95% 9,4–323,19 P<0,001) foram associados com o aumento tumoral – volume e maior diâmetro. Os tumores apresentaram a cinética de crescimento de volume com um padrão exponencial clássico, com uma média de tempo de duplicação de 2,2 anos (variação de 0,5–4,8 anos; r2=0,75, variação de 0,42–0,99).

            Dentre as limitações do estudo foi citada a dificuldade em ter um centro especializado no tratamento e acompanhamento de pacientes com CPT de baixo risco que poderiam seguir em vigilância ativa, bem como o reduzido número de pacientes classificados como inapropriados para a vigilância ativa (n = 5). Os autores concluíram que as taxas de crescimento tumoral durante a vigilância ativa em uma coorte de pacientes com CPT de até 1,5 cm nos Estado Unidos foi baixa. Medidas seriadas do volume tumoral podem facilitar a identificação precoce de tumores que irão continuar a crescer e com isso necessitar de intervenções terapêuticas. Durante o Clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Ainda não existem ensaios clínicos randomizados para corroborar com a hipótese do sucesso da vigilância ativa;

·         Foi questionada a validade externa do trabalho, visto que os pacientes foram avaliados e acompanhados por uma equipe superespecializada no tratamento de câncer de tireoide, o que acontece apenas em grandes centros de excelência e está distante da realidade da maioria dos pacientes desta patologia.

Pílula do Clube: o uso da vigilância ativa em CPTs menores do que 1,5 cm vem se mostrando uma estratégia promissora. A definição dos critérios de seleção de pacientes (idade, tamanho tumoral) e dos parâmetros de seguimento (volume, diâmetro) ainda precisam ser mais bem estabelecidos.

Discutido no Clube de Revista em 11/09/17.

Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study

Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Xiaohe Zhang, Sumathi Swaminathan, Wei Li, Viswanathan Mohan, Romaina Iqbal, Rajesh Kumar, Edelweiss Wentzel-Viljoen, Annika Rosengren, Leela Itty Amma, Alvaro Avezum, Jephat Chifamba, Rafael Diaz, Rasha Khatib, Scott Lear, Patricio Lopez-Jaramillo, Xiaoyun Liu, Rajeev Gupta, Noushin Mohammadifard, Nan Gao, Aytekin Oguz, Anis Safura Ramli, Pamela Seron, Yi Sun, Andrzej Szuba, Lungiswa Tsolekile, Andreas Wielgosz, Rita Yusuf, Afzal Hussein Yusufali, Koon K Teo, Sumathy Rangarajan, Gilles Dagenais, Shrikant I Bangdiwala, Shofiqul Islam, Sonia S Anand, Salim Yusuf, on behalf of the show Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators

Lancet 2017: S0140-6736(17)32252-3

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32252-3/fulltext

Trata-se de estudo de coorte prospectiva cujo objetivo foi avaliar o consumo de gorduras e carboidratos e desfechos cardiovasculares e mortalidade. A coleta de dados ocorreu entre 2003 e 2013. Foram incluídos indivíduos entre 35 e 70 anos de 18 países, abrangendo cinco continentes.  Foram recrutados 135.335 participantes e excluídos pacientes com doença cardiovascular (DCV) prévia.  No início do estudo foram aplicados questionários de estilo de vida, avaliação socioeconômica, história médica, e um QFQ (questionário de frequência alimentar) validado para o país em questão. Os indivíduos foram avaliados no basal e 3, 6 e 9 anos quanto ao peso, altura e relação cintura e quadril. Eram feitas ligações anuais para avaliação dos desfechos do estudo. Os desfechos primários foram mortalidade total e eventos cardiovasculares maiores. Os desfechos secundários foram IAM, AVC, mortalidade por DCV e mortalidade por doenças não cardiovasculares. Na análise estatística todos os modelos foram ajustados para sexo, idade, educação, tabagismo, atividade física, diabetes, se rural ou urbano e ingestão energética diária. Nos modelos foram comparados os quintis de consumo de cada macronutriente. Durante o acompanhamento de uma média de 7, 4 anos foram documentadas 5.796 mortes e 4.784 eventos cardiovasculares maiores. Quando avaliado o 1º vs. O 5º quintil de consumo de carboidrato observou-se maior risco de mortalidade (HR 1,28 IC95% 1,12-1,46) naqueles que ingeriam mais carboidratos, sem, no entanto, haver maior número de eventos cardiovasculares maiores e mortes por doença cardiovascular nesta comparação. O maior consumo de gordura se associou com diminuição de mortalidade geral e mortalidade por causa não cardiovascular [5º vs. 1º quintil (HR 0,77 IC95% 0,67–0,87). Considerando os tipos de gorduras, todas se associaram com menor mortalidade geral e por causas não cardiovasculares: gordura saturada (HR 0,86 IC95% 0,76-0,89); monoinsaturada (HR 0,81 IC95% 0,71-0,92); polinsaturada (HR 0,80  IC95% 0,71-0,89). Não houve modificação do risco de infarto agudo do miocárdio e morte por doenças cardiovasculares. Durante o Clube de Revistas, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo não avaliou em separado os tipos de carboidratos consumidos, portanto o dado de aumento de mortalidade quando ingestão de > 60 % da dieta em carboidrato pode refletir o consumo de alimentos de pobre valor nutritivo e não do consumo de carboidratos como um todo;

·         Como a análise não foi corrigida para status socioeconômico, não se pode excluir que indivíduos com menor poder aquisitivo, oriundos de países mais pobres, consumiam mais este nutriente e de terem tido maior mortalidade não pela dieta em si, mas pelo contexto em geral de desigualdade social e econômica (viés de confusão);

·         O consumo de gorduras saturadas não se associou a piora de desfechos cardiovasculares, mas se associou a menor mortalidade. Tal dado é contrário às recomendações atuais das diretrizes, que recomendam ingestão de gorduras saturadas de menos de 10 % da ingestão de gorduras totais;

·         Reforça a hipótese de que viés de confusão (fator socioeconômico) foi responsável pelos achados o fato de não ter havido maior mortalidade por causas cardiovasculares acompanhando a redução de mortalidade geral. Tal dado desafia plausibilidade biológica esperada, de que a redução de mortalidade ocorreria às custas de menor mortalidade cardiovascular pelas alterações lipídicas induzidas pela dieta;

·         Não foram feitas correções estatísticas para outros tipos de comorbidades que pudessem comprometer o padrão alimentar.

Pílula do Clube: Dieta rica em gorduras (35%) se associou à redução de mortalidade geral sem alteração de mortalidade cardiovascular, independente do tipo de gordura ingerida. O consumo excessivo de carboidratos (> 60%), que pode estar associado a piores condições socioeconômicas, se associou com aumento da mortalidade geral.

Discutido no Clube de Revista de 04/09/2017.