quarta-feira, 24 de junho de 2015

Potential Overtreatment of Diabetes Mellitus in Older Adults With Tight Glycemic Control

Kasia J Lipska, Joseph S Ross, Yinghui Miao, Nilay D Shah, Sei J Lee, Michael A Steinman

JAMA Intern Med 2015; 175(3):356-362.

     O estudo teve o objetivo de avaliar o controle glicêmico em idosos com diabetes mellitus (DM) de acordo com suas comorbidades e estimar a prevalência do possível overtreatment nesta população. Trata-se de análise do estudo de coorte NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) no período de 2001 a 2010. Os pacientes incluídos deveriam ter mais de 65 anos, diagnóstico de DM feito por um profissional da saúde e pelo menos uma medida de HbA1C. Os participantes eram classificados de acordo com seu estado de saúde em: poor health status (em hemodiálise ou com dificuldade de realização de ≥2 atividades funcionais diárias), intermediate health status (≥3 comorbidades crônicas ou com dificuldade de realização de ≥2 atividades instrumentais diárias) e relatively healthy (não preenchiam os critérios das outras categorias). As atividades funcionais incluíam vestir-se, caminhar e comer sozinho; as atividades instrumentais eram definidas como a capacidade de manejar o próprio dinheiro, preparar refeições e cuidar da casa. Os pacientes foram divididos de acordo com seu controle glicêmico: estrito (HbA1C < 7%), moderado (HbA1C 7-8,9%) e mau controle ( >9%). Também foi analisado o uso de medicações antidiabéticas nos 30 dias anteriores à data de coleta dos dados. Foram incluídos 1.288 pacientes. A média de idade dos pacientes era de 73,2 anos, mais que 1/3 da amostra apresentava pelo menos uma limitação funcional ou instrumental. Dos pacientes incluídos, 21,2% se incluíam no poor health status, 28,2% se incluíam em intermediate health status e 50,2% se incluíam em relatively healthy.
A maior parte dos idosos (61,7%) tinham HbA1C < 7%; 6% tinham mau controle, e 32,2% apresentavam um controle moderado. Entre os pacientes com controle estrito, cerca de 42% tinham medidas de HbA1C abaixo de 6,5%.  Não houve diferença entre os pacientes com estrito, moderado ou mau controle glicêmico quanto às categorias de health status (P=0,43). Entre os pacientes com HbA1C abaixo de 7%, a maior parte (54,9%) realizava tratamento com insulina ou sulfoniluréia. Essa proporção também não variou de acordo com o health status (P=0,14). Durante os 10 anos de seguimento, o grupo com controle glicêmico estrito e classificado como relatively health teve redução na proporção de usuários de insulina/sulfoniluréias (P=0,05). O mesmo não foi observado nos grupos com HbA1C > 7%, nos quais o uso destas medicações permaneceu estável. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:
  • Apesar da ausência de benefícios e dos riscos comprovados em manter idosos como controle glicêmico estrito, a maior parte dos pacientes apresentava HbA1C abaixo de 7%, mesmo aqueles com comorbidades significativas;
  • O uso de insulina/sulfoniluréias foi bastante prevalente entre os pacientes com controle estrito. Aumento do risco de hipoglicemias seria esperado, mas este desfecho não foi avaliado;
  • Os dados coletados vão até 2010, antes das modificações dos alvos glicêmicos estabelecidas pela ADA (flexibilizados para idosos e com comorbidades).


Pílula do Clube: A maior parte dos idosos em tratamento para DM, mesmo que com comorbidades significativas, manteve seu controle glicêmico estrito. Maior risco de hipoglicemias deve ser esperado, com benefício clínico questionável neste grupo de pacientes.


Discutido no Clube de Revista de 06/04/2015.

terça-feira, 23 de junho de 2015

The Natural History of Benign Thyroid Nodules

Cosimo Durante, Giuseppe Costante, Giuseppe Lucisano, Rocco Bruno, Domenico Meringolo, Alessandra Paciaroni, Efisio Puxeddu, Massimo Torlontano, Salvatore Tumino, Marco Attard, Livia Lamartina, Antonio Nicolucci, Sebastiano Filetti.

JAMA, 2015; 313(9):926-935.


Este estudo é uma coorte prospectiva italiana que acompanhou 992 pacientes por 5 anos, arrolados de 2006 a 2008 e seguidos até 2013, cujo objetivo era determinar a frequência, a magnitude e os fatores associados a mudanças no tamanho do nódulo tireoide. Foram incluídos pacientes que apresentassem de 1 a 4 nódulos assintomáticos de tireoide, com diâmetro de 4 a 40 mm, predominantemente sólidos, presumivelmente benignos. Os pacientes deveriam ser eutireoideos, sem evidência clínica, laboratorial ou sonográfica de tireoidite. Malignidade era excluída no baseline através de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) dos nódulos ecograficamente suspeitos (hipoecogênico, margens irregulares, formato oval, vascularização central ou microcalficações) e/ou ≥ 10 mm (nas tireoides multinodulares, era puncionado apenas o maior). Nódulos < 10 mm não suspeitos eram considerados benignos sem citopatologia. Os pacientes eram seguidos anualmente com ecografia cervical (sempre o mesmo examinador) e função tireoideana. A PAAF era indicada ou repetida ao longo dos anos conforme critérios de suspeição e na última visita, naqueles nódulos com citologia benigna prévia em que não se repetiu a punção, caso o participante concordasse. O desfecho primário consistiu na proporção de pacientes que apresentou crescimento dos nódulos detectados no baseline e o secundário, na detecção de novos nódulos e diagnóstico de câncer no nódulo original. Definiu-se crescimento significativo do nódulo o aumento ≥ 2 mm de pelo menos 2 dimensões, representando ≥ 20% do diâmetro inicial (aproximadamente 50% do volume do nódulo). Foram detectados 1.567 nódulos no baseline. Desses, 630 (579 pacientes, 58%) foram puncionados, com citologia benigna, e 937 (413 pacientes, 42%) foram considerados benignos pelo tamanho e critérios ecográficos. 875 pacientes completaram 5 anos de seguimento. Dos 992 pacientes incluídos inicialmente, crescimento do nódulo ocorreu em 15% deles, demonstrando que 11% dos nódulos originais cresceram ao final do seguimento. O nódulo permaneceu estável em 69% dos pacientes e nos 18% restantes, houve redução do tamanho. O crescimento ocorreu de forma linear, com incrementos anuais < 1 mm, desde a primeira reavaliação. Em 9% dos participantes detectaram-se novos nódulos. Das 579 PAAF, foram repetidas 365 (63%). Confirmação da acurácia do diagnóstico inicial foi o motivo em 68% delas, em 30%, por crescimento do nódulo e em 2%, por achados sonograficamente suspeitos. Em 99% delas, a citologia benigna foi confirmada. Câncer de tireoide foi identificado em cinco (0,3%) dos nódulos originais, 4 deles com citologia inicial benigna. Destes, o motivo da repunção foram achados ecográficos suspeitos em 3 e crescimento significativo em 2 nódulos. Outros dois tumores foram diagnosticados, 1 em nódulo novo e 1 incidentalmente. Foram sugeridas como possíveis variáveis associadas ao crescimento do nódulo: presença de múltiplos nódulos, diâmetro > 7,5 mm e idade ao diagnóstico < 43 anos (análise RECPAM). Durante o Clube de Revista, alguns pontos foram assinalados:
       A maioria dos nódulos não sofreu alteração do seu tamanho em cinco anos de seguimento;
       PAAF tem baixa taxa de falso-negativo (1%);
       0,7% dos pacientes receberam diagnóstico de Carcinoma de tireóide, sendo que a indicação de punção nos nódulos originais deu-se mais por achados ecográficos do que por crescimento do nódulo;
       Os novos consensos de avaliação e manejo de nódulos de tireóide devem ter suas recomendações modificadas baseadas nesse estudo;
       As possíveis limitações do estudo foram a não menção quanto à presença de linfonodos suspeitos e que o modelo para analisar associação entre variáveis não foi validado externamente.

Pílula do Clube: Considerando o crescimento lento e o comportamento indolente dos nódulos assintomáticos de tireóide, aqueles classificados como benignos por PAAF, ou com < 1 cm e sonograficamente não suspeitos, podem ser manejados com uma segunda ecografia um ano após a primeira, e na ausência de alterações, novo exame somente em cinco anos.


Discutido no Clube de Revista de 30/03/2015.

A Randomized Comparison of Radioiodine Doses in Graves’ Hyperthyroidism


J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88(3):978-83.

Trata-se de ECR randomizado duplo-cego, em que todos os pacientes encaminhados para tratamento com radioiodo para doença de Graves em um hospital canadense janeiro de 1992 e maio de 1996 foram incluídos, sendo excluídos somente os que já haviam realizado qualquer tipo de tratamento com radioiodo. Foram selecionados 264 pacientes, desses 176 (67%) não aceitaram participar do estudo. Na comparação entre os grupos de participantes e não participantes houve diferenças estatisticamente significativas em idade (P=0,03) e T4 total (P=0,001). Todos pacientes foram submetidos à cintilografia com captação (RAIU) de iodo em 4 e 24 horas e examinados pelo mesmo médico para estimar o tamanho da tireoide, com boa correlação ecográfica dos resultados. Os antitireoidianos foram suspensos até 5 dias antes da dose de radioiodo. Os 88 pacientes selecionados foram estratificados de acordo com a RAIU em 4h (<50% ou >50%) e o tamanho da tireoide (<40, 40-80 e >80g), e randomizados em 4 grupos, para receber dose alta fixa (9,65 mCi), dose baixa fixa (6,35 mCi), dose alta calculada (0,12 mCi/g) ou dose baixa calculada (0,08 mCi/g). Os desfechos principais avaliados foram: taxas de eutireoidismo, hipotireoidismo e hipertireoidismo. O tempo médio de seguimento foi de 80 meses. Durante o seguimento 21 (23,8%) pacientes permaneceram ou tiveram recorrência de hipertireoidismo, 61 (69,3%) desenvolveram hipotireoidismo e 6 (6,8%) estavam eutireoideos no final do seguimento. Os desfechos não apresentaram correlação com o tratamento empregado, mesmo após ajuste para outras variáveis (idade, sexo, tamanho da glândula, RAIU em 4 e 24h, índice de retenção de iodo, dose de iodo e intensidade da dose). Não houve diferença significativa nos desfechos de acordo com a dose empregada, mas houve uma tendência a maior taxa de hipertireoidismo em quem recebeu dose menor de radioiodo (P=0,08). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Não houve cálculo de amostra, e devido ao pequeno número de participantes, a estratificação em 4 grupos reduziu o poder para demonstrar diferenças entre os grupos.
·         Uma grande parte dos pacientes convidados para o estudo recusou a participação, o que limita a validade externa do mesmo;
·         Na análise das curvas de Kaplan-Mayer para os desfechos, houve uma menor duração de eutireoidismo, com maior taxa de desenvolvimento de hipotireoidismo em quem recebeu dose baixa em relação à dose alta, com significância estatística, provavelmente devido a erro tipo 1 ou a diferença de idade entre os grupos (perdeu significância após ajuste para a idade);


Pílula do clube: Este estudo sugere que não é indicado solicitar novos exames e adiar o tratamento, pois o cálculo da dose para uso de radioido não demonstra benefício em relação ao uso de doses fixas para tratamento de doença de Graves.


Discutido no Clube de Revista de 23/03/2015.

quinta-feira, 11 de junho de 2015

Six-Week Versus Twelve-Week Antibiotic Therapy for Nonsurgically Treated Diabetic Foot Osteomyelitis: A Multicenter Open-Label Controlled Randomized Study

Alina Tone, Sophie Nguyen, Fabrice Devemy, Hélène Topolinski, Michel Valette, Marie Cazaubiel, Armelle Fayard, Éric Beltrand, Christine Lemaire, and Éric Senneville.

Diabetes Care 2015, 38:302–307.

            Trata-se de um ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico comparando a duração de 6 contra 12 semanas de antibioticoterapia para osteomielite em pé diabético não tratada cirurgicamente. O estudo selecionou 40 pacientes com diabete melito tipo 2 (DM 2) maiores de 18 anos com osteomielite em pé confirmada por cultura de osso positiva que não apresentavam doença arterial periférica, sinais de gangrena ou necessidade de ressecção óssea/amputação. Estes indivíduos foram randomizados para antibioticoterapia por 6 ou 12 semanas. O desfecho primário estudado foi a remissão da osteomielite – tanto por critérios clínicos (ausência de sinais de infecção local ou sistêmica e cicatrização completa da ferida) e radiológicos (melhora ou estabilidade da lesão) – associados à manutenção sem antibiótico ou necessidade cirúrgica 12 meses após a terapia antibiótica. As taxas de remissão (60 vs. 70%, P=0,5), tempo de cicatrização completa (13 vs. 16,8 semanas P=0,44), taxa de ressecção óssea (10 vs. 10% P=1) e amputação (10 vs. 10% P=1) foram semelhantes entre os grupos. O número de evento adverso foi menor no grupo tratado por 6 semanas (15 vs. 45%, P=0,04). Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
·         Não foi calculado o tamanho amostral para definir poder do estudo em encontrar diferença entre os grupos e não há descrição de perdas ou análise intention-to-treat ou per protocol;
·         Não foram encontrados fatores que influenciaram (pró ou contra) a remissão da osteomielite entre os grupos;
·         A validade externa do estudo é questionável já que a maioria dos indivíduos fez uso de rifampicina (antibiótico com ótima penetração óssea) que não é utilizado para o tratamento de osteomielite no nosso meio;
·          O estudo se aplica a quadro de osteomielite mais brando, de pequeno tamanho (média da superfície da lesão de 9,8 mm²), sem necessidade de debridamento cirúrgico. 

Pílula do Clube: Em osteomielite de pequeno tamanho, não tratada cirurgicamente, talvez seja suficiente tratar com antibioticoterapia por 6 semanas, com menor taxa de eventos adversos do que antibioticoterapia prolongada (por 12 semanas).

Discutido no Clube de Revista de 16/03/2015.

Clomiphene citrate for treatment of acromegaly not controlled by conventional therapies

Felipe H. Duarte, Raquel S. Jallad, and Marcello D. Bronstein

J Clin Endocrinol Metab. 2015 May;100(5):1863-9

O estudo teve por objetivo avaliar o efeito do uso do clomifeno em pacientes com acromegalia não controlada, uma vez que estudos prévios com estrógeno ou outros moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) demonstraram controle dos níveis de IGF-1 em mulheres acromegálicas. Trata-se de um estudo prospectivo aberto, em uma população masculina, de 18-80 anos, com acromegalia não controlada (IGF-1 evelado), apesar de tratamento otimizado com uso de dose estável de cabergolina e/ou octreotide. Critérios de exclusão foram radioterapia nos últimos 10 anos, TVP previa, câncer de próstata, triglicerídeos > 400 mg/dl, TFG < 30 ml/min, doença hepática, cardíaca ou oncológica em atividade. Os 16 pacientes selecionados receberam clomifeno na dose de 50 mg/dia por 3 meses. Avaliação hormonal (GH, IGF-1, testosterona, FSH, LH, PSA) foi feita antes do inicio da terapia, no término e após 3 meses do termino da terapia. Foi aplicado um questionário de bem estar antes e após a terapia. Resultados: Após 3 meses se verificou uma tendência de melhora dos sintomas clínicos com a terapia (sem cálculo estatístico). Ao final do estudo os níveis de IGF-1 diminuíram 41% (424  +- 108 ng/mL para 250  +- 83 ng/mL, P = .0004), sendo que 44% dos pacientes atingiram níveis normais de IGF-1. Níveis de IGF-1 aumentaram novamente para 391+- 94 ng/ml (p < 0.005) 3 meses após suspensão da terapia. Em 10 pacientes avaliados, os níveis de testosterona aumentaram 209%, atingindo valores normais em 67% dos pacientes com hipogonadismo parcial. Os níveis de PSA permaneceram estáveis. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:
  • O trabalho se destaca pela inovação e proposta terapêutica;
  • Os pacientes poderiam ter sido avaliados em relação a crescimento ou diminuição tumoral por meio de imagem;
  • Poderia ter sido feito um estudo cross over com período de wash out para aumentar o poder do estudo;
  • Não foram vistos efeitos adversos com o uso da medicação no curto espaço de tempo avaliado. Ensaio clínico com o tratamento por tempo mais prolongado se faz necessário.



Pílula do Clube: A terapia com clomifeno, aparentemente segura e de baixo custo, pode se constituir em uma opção de tratamento para homens com acromegalia não controlada. Estudos com mais tempo de seguimento, e com avaliação de progressão ou não das lesões de hipófise são necessários para melhor fundamentar o uso da medicação nestes pacientes.


Discutido no Clube de Revista de 09/03/2015.

sábado, 6 de junho de 2015

Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer

Martin Schlumberger, Makoto Tahara, M.D., Lori J. Wirth, Bruce Robinson, Marcia S. Brose, Rossella Elisei, Mouhammed Amir Habra, Kate Newbold, Manisha H. Shah, Ana O. Hoff, Andrew G. Gianoukakis, Naomi Kiyota, Matthew H. Taylor, Sung-Bae Kim, Monika K. Krzyzanowska, Corina E. Dutcus, Begoña de las Heras, Junming Zhu, and Steven I. Sherman.

N Engl J Med 2015; 372:621-630

Trata-se de ensaio clínico randomizado multicêntrico fase III controlado por placebo com o objetivo de avaliar se o lenvatinib (um inibidor da tirosina quinase) aumenta a sobrevida livre de progressão de doença em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide refratário à iodoterapia. Os critérios de inclusão do estudo eram: idade maior que 18 anos, confirmação histológica de carcinoma diferenciado de tireoide, evidência de refratariedade ao iodo e progressão radiológica das lesões mesmo após iodoterapia, TSH suprimido e performance de 0-2 sem comorbidades graves. Eram excluídos pacientes com carcinoma anaplásico ou medular de tireoide, com outras neoplasias nos últimos dois anos, uso de qualquer medicação antitumoral nos 21 dias anteriores ao estudo, proteinúria ou disfunção cardiológica e gastrintestinal significativa. O grupo intervenção recebia 24 mg de lenvantinib/dia/28 dias, sendo possíveis reduções de dose. O grupo placebo poderia receber o tratamento do grupo intervenção em caso de progressão da doença (fase open label do estudo). O desfecho primário era a sobrevida livre de progressão de doença e os demais desfechos eram: taxa de resposta, sobrevida, benefício clínico e efeitos adversos. Foram randomizados 392 pacientes (261 – intervenção e 131 – placebo), o tempo de seguimento foi de 17,4 meses em média e os grupos eram semelhantes entre si. No grupo lenvatinib, a sobrevida livre de progressão foi de 18,3 meses contra 3,6 meses no grupo placebo. A taxa de progressão de doença foi de 83% no placebo e 35,6% nos pacientes que receberam a droga. O lenvatinib foi superior a placebo também quando os grupos foram estratificados quanto à idade, sexo, característica da doença, perfil molecular e uso prévio ou não de inibidor de tirosina-quinase. Os dados de sobrevida global não mostraram diferença significativa, mas são de difícil avaliação pois 83% dos pacientes do grupo placebo receberam o lenvatinib na fase open label. Dos pacientes do grupo intervenção, 97,3% apresentaram algum evento adverso, o que ocorreu em 59% do grupo placebo. Os mais comuns eram: hipertensão, diarreia, fadiga e náuseas. No grupo levantinib, 14,2% dos pacientes descontinuaram o tratamento por efeitos adversos e em 67,2% foi necessária redução da dose. Ocorreram 6 mortes associadas ao tratamento. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Para pacientes refratários à iodoterapia e com progressão da doença, o lenvatinib é superior ao placebo quanto ao tempo livre de progressão de doença;
  • Os pacientes tinham doença muito grave, pois a sobrevida livre de progressão no grupo placebo foi menor que a estimada;
  • Não se pode valorizar dados de sobrevida global devido ao crossover dos pacientes do grupo placebo para o grupo intervenção;
  • Os efeitos adversos foram um aspecto importante do tratamento e ocorreram na quase totalidade do grupo intervenção, alguns inclusive com morte associada.

Pílula do Clube: O lenvatinib é uma nova opção no tratamento do câncer diferenciado de tireoide refratário a iodoterapia e que apresenta progressão da doença. No entanto, o percentual de efeitos adversos graves é o principal limitante do seu uso. A abordagem terapêutica deve ser, portanto, individualizada de acordo com o risco-benefício de cada paciente.

Discutido no Clube de Revista de 02/03/2015.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...