sábado, 6 de junho de 2015

Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer

Martin Schlumberger, Makoto Tahara, M.D., Lori J. Wirth, Bruce Robinson, Marcia S. Brose, Rossella Elisei, Mouhammed Amir Habra, Kate Newbold, Manisha H. Shah, Ana O. Hoff, Andrew G. Gianoukakis, Naomi Kiyota, Matthew H. Taylor, Sung-Bae Kim, Monika K. Krzyzanowska, Corina E. Dutcus, Begoña de las Heras, Junming Zhu, and Steven I. Sherman.

N Engl J Med 2015; 372:621-630

Trata-se de ensaio clínico randomizado multicêntrico fase III controlado por placebo com o objetivo de avaliar se o lenvatinib (um inibidor da tirosina quinase) aumenta a sobrevida livre de progressão de doença em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide refratário à iodoterapia. Os critérios de inclusão do estudo eram: idade maior que 18 anos, confirmação histológica de carcinoma diferenciado de tireoide, evidência de refratariedade ao iodo e progressão radiológica das lesões mesmo após iodoterapia, TSH suprimido e performance de 0-2 sem comorbidades graves. Eram excluídos pacientes com carcinoma anaplásico ou medular de tireoide, com outras neoplasias nos últimos dois anos, uso de qualquer medicação antitumoral nos 21 dias anteriores ao estudo, proteinúria ou disfunção cardiológica e gastrintestinal significativa. O grupo intervenção recebia 24 mg de lenvantinib/dia/28 dias, sendo possíveis reduções de dose. O grupo placebo poderia receber o tratamento do grupo intervenção em caso de progressão da doença (fase open label do estudo). O desfecho primário era a sobrevida livre de progressão de doença e os demais desfechos eram: taxa de resposta, sobrevida, benefício clínico e efeitos adversos. Foram randomizados 392 pacientes (261 – intervenção e 131 – placebo), o tempo de seguimento foi de 17,4 meses em média e os grupos eram semelhantes entre si. No grupo lenvatinib, a sobrevida livre de progressão foi de 18,3 meses contra 3,6 meses no grupo placebo. A taxa de progressão de doença foi de 83% no placebo e 35,6% nos pacientes que receberam a droga. O lenvatinib foi superior a placebo também quando os grupos foram estratificados quanto à idade, sexo, característica da doença, perfil molecular e uso prévio ou não de inibidor de tirosina-quinase. Os dados de sobrevida global não mostraram diferença significativa, mas são de difícil avaliação pois 83% dos pacientes do grupo placebo receberam o lenvatinib na fase open label. Dos pacientes do grupo intervenção, 97,3% apresentaram algum evento adverso, o que ocorreu em 59% do grupo placebo. Os mais comuns eram: hipertensão, diarreia, fadiga e náuseas. No grupo levantinib, 14,2% dos pacientes descontinuaram o tratamento por efeitos adversos e em 67,2% foi necessária redução da dose. Ocorreram 6 mortes associadas ao tratamento. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Para pacientes refratários à iodoterapia e com progressão da doença, o lenvatinib é superior ao placebo quanto ao tempo livre de progressão de doença;
  • Os pacientes tinham doença muito grave, pois a sobrevida livre de progressão no grupo placebo foi menor que a estimada;
  • Não se pode valorizar dados de sobrevida global devido ao crossover dos pacientes do grupo placebo para o grupo intervenção;
  • Os efeitos adversos foram um aspecto importante do tratamento e ocorreram na quase totalidade do grupo intervenção, alguns inclusive com morte associada.

Pílula do Clube: O lenvatinib é uma nova opção no tratamento do câncer diferenciado de tireoide refratário a iodoterapia e que apresenta progressão da doença. No entanto, o percentual de efeitos adversos graves é o principal limitante do seu uso. A abordagem terapêutica deve ser, portanto, individualizada de acordo com o risco-benefício de cada paciente.

Discutido no Clube de Revista de 02/03/2015.

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