Acceleration of BMI in Early Childhood and Risk of Sustained Obesity

Mandy Geserick, Mandy Vogel, Ruth Gausche, Tobias Lipek, Ulrike Spielau, Eberhard Keller, Roland Pfäffle, Wieland Kiess, and Antje Körner,

N Engl J Med 2018, 379:1303-12.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803527

Trata-se de estudo longitudinal de base populacional que utilizou registros do CrescNet, rede alemã para monitoramento de crescimento de crianças (dados fornecidos pelos pediatras participantes). Foram incluídas crianças que tiveram pelo menos uma consulta com pediatra participante entre 0 e 14,9 anos de idade (“infância”) e outra visita entre 15,0 e 18,9 anos de idade (“adolescência”); um total de 51.505 crianças com 336.227 pontos de dados preencheram os critérios de seleção. A análise retrospectiva avaliou o percentual de crianças quanto à adequação do peso, demonstrando que a maioria dos adolescentes com peso normal tinha um peso normal durante toda a infância. A maioria dos adolescentes que eram obesos tinha um peso normal quando bebês, mas quando tinham 5 anos de idade já estavam com sobrepeso (22%) ou obesos (31%). A porcentagem de crianças obesas que se tornaram adolescentes obesos aumentou continuamente com a idade. Na análise prospectiva foi avaliado o percentual de crianças em cada categoria de peso na adolescência em relação ao grupo de peso durante a infância para estimar a probabilidade de uma criança obesa ser obesa na adolescência. Aproximadamente 50% das crianças que estavam com sobrepeso aos 2 anos de idade ou mais jovens retornaram ao peso normal na adolescência, enquanto que entre as crianças que eram obesas aos 3 anos de idade, a probabilidade de estarem acima do peso ou obesas na adolescência foi de quase 90%, e apenas uma minoria de crianças pequenas com obesidade retornou a um peso normal. As crianças que eram magras (escore de desvio padrão do IMC <0) raramente se tornaram com sobrepeso ou obesidade na adolescência. Esses padrões de IMC relacionados à idade foram semelhantes em meninos e meninas.

Para avaliar a idade em que a aceleração mais pronunciada do IMC ocorreu, foi examinada a variação anual no escore de desvio padrão (DP) do IMC durante a infância em relação à ocorrência de um escore de DP do IMC de 1,28 ou mais na adolescência. Um total de 34.196 indivíduos com 245.092 visitas foram avaliados. O escore médio do DP do IMC e a variação anual do escore de DP do IMC foram estáveis entre as crianças com baixo peso ou com peso normal, permanecendo próximas do escore médio esperado do DP de IMC de 0. Entretanto, quem estava acima do peso ou obeso já tinha um elevado escore de DP do IMC na primeira infância que aumentava continuamente durante toda a infância. Assim, o escore do DP do IMC foi muito mais estável entre os adolescentes do grupo com peso normal do que entre os do grupo com sobrepeso ou obesidade. Entre os adolescentes com sobrepeso e obesidade, a maior aceleração no escore de DP do IMC ocorreu entre 2 e 6 anos de idade, e a mudança anual no escore de DP do IMC permaneceu positiva (embora a uma taxa menor) a partir de então, o que levou a um maior grau de obesidade. Assim, o maior acúmulo de peso ocorreu na primeira infância, com um aumento ainda maior no escore de DP do IMC a partir de então, o que levou eventualmente ao excesso de peso ou à obesidade. Esses padrões foram encontrados de maneira semelhante em meninos e meninas.

Crianças que eram grandes para a idade gestacional (GIG) continuaram a ter IMC consistentemente maior durante a infância e adolescência do que as crianças que tinham peso adequado para a idade gestacional (AIG) ou eram pequenas para a idade gestacional (PIG). A mudança anual no escore de DP do IMC permaneceu relativamente estável em todos os três grupos de peso ao nascer. Quase metade (43,7%) das crianças que eram GIG tinham sobrepeso ou obesidade na adolescência, enquanto que menos de 30% das crianças que eram AIG ou PIG se tornaram com sobrepeso ou obesas na adolescência (P <0,001), o que implica num risco relativo para sobrepeso ou obesidade de 1,55 (IC 95%, 1,38 a 1,74) entre adolescentes que tinham sido GIG. Por outro lado, 17,3% dos adolescentes com sobrepeso ou obesidade eram GIG ao nascer, enquanto apenas 9,6% dos adolescentes com peso normal ou abaixo do peso eram GIG.  Portanto, ser grande ao nascer conferiu risco significativo de obesidade durante a infância e a adolescência, mas a dinâmica dos padrões de IMC (isto é, quando a obesidade se manifestou pela primeira vez) foi semelhante entre os vários grupos de peso ao nascer.

Foram analisados dados de 1618 pares mãe-filho do estudo LIFE (Leipzig Research Center for Civilization Diseases) Child para avaliar o efeito do peso materno no desenvolvimento dinâmico do IMC em crianças. Os filhos de mães que estavam com sobrepeso ou obesas tinham maior peso ao nascer e, a partir daí, um IMC cada vez maior do que os filhos de mães que não estavam acima do peso. No entanto, dentro do grupo que incluía crianças com baixo peso ou com peso normal e o grupo que incluía crianças com sobrepeso ou obesidade, os filhos de mães com peso abaixo do normal ou com peso normal não diferiram substancialmente dos filhos de mães que apresentavam sobrepeso ou obesidade em relação ao escore absoluto de DP do IMC ou à variação anual no escore do DP do IMC. No geral, esses dados confirmam o excesso de peso materno como fator de risco independente para obesidade infantil; no entanto, o excesso de peso materno não afetou o tempo ou a dinâmica do desenvolvimento do IMC durante a infância. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Não se pode excluir a possibilidade de que crianças com doenças crônicas foram incluídas no conjunto de dados;

·         Dados sobre o peso parental e sobre os fatores de risco perinatais para a obesidade (por exemplo, diabetes materno, histórico de tabagismo materno, amamentação) seriam desejáveis;

·         O padrão normal de curva de IMC por idade se apresenta bem estável, com uma desaceleração no ganho de peso entre 2 e 6 anos. Porém, esta foi a idade no estudo que mais apresentou mudança no escore de desvio padrão para aqueles obesos ou com sobrepeso na adolescência;

·         Apesar de ser estudo com grande número de participantes, não podemos extrapolar estes dados para a população brasileira, cujo perfil socioeconômico e de assistência à saúde é muito diferente da Alemanha.

Pílula do Clube: O ganho de peso mais excessivo ocorreu cedo, entre 2 e 6 anos de idade, e subsequentemente continuou em uma taxa mais baixa, mas ainda positiva, o que levou a um maior grau de obesidade. Portanto, uma implicação prática dos resultados deste estudo seria a vigilância da aceleração do IMC, que deve ser reconhecida antes dos 6 anos de idade, mesmo na ausência de obesidade.

Discutido no Clube de Revista de 15/10/2018.

Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women With Osteopenia

Ian R. Reid, Anne M. Horne, Borislav Mihov, Angela Stewart, Elizabeth Garratt, Sumwai Wong, Katy R. Wiessing, Mark J. Bolland, Sonja Bastin, and Gregory D. Gamble.

NEJM October 1, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1808082

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808082

                       

O benefício dos bisfosfonados é bem estabelecido na osteoporose (densitometria com T score < -2,5), porém há poucas evidências na osteopenia (T score -1,0 a -2,5), cenário no qual já podem ocorrer fraturas de fragilidade mesmo antes do aparecimento de piora na massa óssea vista em densitometria. Este é um estudo da Nova Zelândia que testou administração de ácido zoledrônico em mulheres acima de 65 anos com osteopenia na pós-menopausa.

Foram randomizadas 2.000 mulheres, metade no grupo intervenção (ácido zoledrônico 5 mg a cada 18 meses por 6 anos) e metade no grupo controle (placebo de solução salina). Previamente ao início do tratamento, as mulheres recebiam 100.000 UI de 25-OH-vitamina D e após mantinham uso mensal de 50.000 UI. Cálcio não era suplementado, mas as participantes recebiam orientação do consumo diário de 1g de cálcio proveniente da dieta. Para inclusão de participantes, era necessário ter densitometria óssea em sítio femoral com densidade compatível com osteopenia, porém se em um fêmur houvesse critério para osteoporose, os dados eram igualmente incluídos se o fêmur contralateral fechasse critério para osteopenia. Eram excluídas pacientes com doenças sistêmicas, doenças do metabolismo ósseo, neoplasias recentes, uso de medicações com interferência no metabolismo do osso (ex: estrogênio ou glicocorticoide). O desfecho primário do estudo era o tempo para ocorrência da primeira fratura por fragilidade. Ocorrência de fratura sintomática, mudança de estatura e morte eram desfechos secundários. Ainda foi realizada uma análise de eventos adversos.

            Por análise por intenção de tratar, após 6 anos de seguimento, a redução de fraturas por fragilidade foi maior no grupo que recebeu ácido zoledrônico, HR 0,63 (IC95%, 0,50 - 0,79 P<0,001), NNT 15. Quando retiradas da análise pacientes com fratura vertebral prévia, osteoporose em outro sítio ou alto risco de fraturas por calculadoras específicas, o benefício se manteve, respectivamente: HR 0,65 (IC 95%, 0,50 - 0,83); HR 0,63 (IC 95%, 0,49 - 0,80); HR 0,60 (IC 95%, 0,44 - 0,81). A avaliação de eventos adversos não teve achados significativos, inclusive demonstrando efeito protetor de bisfosfonados para neoplasias (possíveis propriedades antitumorais). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Apesar da inclusão de pacientes com osteoporose no recrutamento e análise, o que parece inadequado para proposta inicial do estudo, os resultados demonstraram manter-se benéficos após a retirada desse subgrupo da análise;

·         A redução não-significativa do número de fraturas de quadril pode se dever a n pequeno desses eventos;

·         O estudo foi realizado em população bastante específica da Nova Zelândia, não permitindo conhecer se as intervenções quando extrapoladas para outras populações manteriam benefício;

·         Efeitos colaterais temidos como osteonecrose de mandíbula e fratura atípica não ocorreram em nenhuma das 2.000 mulheres seguidas;

·         Quando realizada análise de efeitos adversos, um efeito protetor aparece no grupo ácido zoledrônico. Como em trabalhos prévios, ainda de maneira inexplicada, ácido zoledrônico parece ser protetor para eventos cardiovasculares, bem como para neoplasias. Nesse último, especula-se que por efeito antitumoral especialmente em câncer de mama.

Pílula do Clube: O uso de ácido zoledrônico a cada 18 meses durante 6 anos em mulheres com osteopenia pós-menopausa demonstrou redução de fraturas por fragilidade na população da Nova Zelândia. Como esse benefício se reproduzirá em cenários de outras populações ainda é desconhecido.

Discutido no Clube de Revista de 08/10/2018.

Predictive score for the development or progression of Graves’ orbitopathy in patients with newly diagnosed Graves’ hyperthyroidism

Wilmar Wiersinga, Miloš Žarković2, Luigi Bartalena, Simone Donati, Petros Perros, Onyebuchi Okosieme, Daniel Morris, Nicole Fichter, Jurg Lareida, Georg von Arx, Chantal Daumerie, Maria-Christina Burlacu, George Kahaly, Susanne Pitz, Biljana Beleslin, Jasmina Ćirić, Goksun Ayvaz, Onur Konuk, Füsun Balos̜ Törüner, Mario Salvi, Danila Covelli, Nicola Curro, Laszlo Hegedüs and Thomas Brix on behalf of EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy)

European Journal of Endocrinology 2018, 178: 635–643

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29650691

O desenvolvimento da oftalmopatia de Graves (GO) pode comprometer a qualidade de vida dos pacientes devido a prejuízo na visão e estético. Ao diagnóstico da GO, cerca de 75% dos pacientes não têm GO, no entanto, a GO pode suceder o diagnóstico e se tornar evidente após o início do tratamento do hipertireoidismo. Construir um escore preditivo [Predição da Orbitopatia de Graves (PREDIGO)] para o desenvolvimento de GO durante o tratamento com drogas antitireoidianas foi o objetivo deste trabalho. O estudo foi realizado em 10 centros Europeus, de maio de 2009 a maio de 2014 pelo grupo EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy). Foram incluídos pacientes com hipertireoidismo por Graves não tratado (TSH baixo + T4L e/ou T3L elevados + tireoide difusamente aumentada e/ou captação homogênea à cintilografia), com plano de tratamento com drogas antitireoideanas por 18 meses, e com ausência de GO evidente. Os critérios de exclusão foram: tratamento prévio ou planejado com I131 ou tireoidectomia; presença de GO, definida como uma ou mais das seguintes alterações oculares: alterações de tecidos moles (hiperemia conjuntival, edema da pálpebra ou peri-orbital moderados ou graves); proptose acima do limite superior do normal; diplopia; diminuição da acuidade visual atribuível à GO; drogas que interferem no curso natural da GO; drogas que interferem na função tireoidiana; abuso de drogas ou álcool. Leve vermelhidão conjuntival e/ou edema palpebral leve não foi motivo para excluir pacientes, desde que sem outros sinais sugestivos de GO.

Os determinantes para o desenvolvimento de GO avaliados no início do estudo antes de iniciar os medicamentos antitireoidianos incluíram: idade e sexo, história familiar de doença autoimune da tireoide, outras doenças autoimunes no paciente, duração dos sintomas hipertireoidianos até o início das drogas antitireoidianas, gravidade bioquímica do hipertireoidismo (TSH, FT4, FT3), gravidade imunológica (TBII, TPOAb), tabagismo, CAS e a Regra de Orbitopatia de Vancouver. As avaliações foram feitas por endocrinologistas. Drogas antitireoidianas foram iniciadas após a primeira coleta laboratorial. Foram realizadas visitas de acompanhamento em 6, 12 e 18 meses, que incluíram coleta de sangue e reavaliação do comportamento de fumar e alterações oculares. Os pontos finais do estudo foram o desenvolvimento de GO ou então aos 18 meses quando as drogas antitireoidianas foram descontinuadas, ademais se a terapia com I131 ou tireoidectomia fosse realizada antes de 18 meses ou em caso de doença intercorrente grave.

            O objetivo da análise estatística foi identificar os determinantes do desenvolvimento da GO com as comparações feitas entre pacientes que desenvolveram ou não a GO durante o período de 18 meses de acompanhamento. Foram recrutados 392 pacientes, 11 excluídos (9 tireoidectomia + 1 iodo + 1 IAM) e 33 perderam acompanhamento; dos 348 restantes, 53 desenvolveram GO (15%), sendo 46 (13%) GO leve, e 7 (2%) GO moderada a grave. A maior parte dos pacientes desenvolveu GO nos primeiros 12 meses: 26 nos primeiros 6 meses (7,4%) e 18 em 12 meses (5,1%). O desenvolvimento de GO foi associado com: tabagismo atual, maior duração dos sintomas de hipertireoidismo, maiores títulos de TBII, e CAS>0. O escore foi construído com base nessas quatro variáveis ​​independentes. Os pontos foram atribuídos à presença ou ausência de cada variável, e a soma dos pontos forneceu a pontuação preditiva numérica que variava de 0 a 15. O ponto de corte de 6 foi definido como o valor preditivo para o desenvolvimento da GO. O escore apresentou sensibilidade de 0,56 (IC 95% 0,42 a 0,70); especificidade de 0,75 (0,70–0,79); valor preditivo positivo de 0,28 (0,20–0,37); valor preditivo negativo de 0,91 (0,87–0,94) e área sob a curva ROC de 0,71 (0,63 a 0,789). Os seguintes tópicos foram discutidos no clube:

·         O maior benefício do escore seria identificar pacientes com maior risco de desenvolvimento de GO, porém o valor preditivo positivo do escore foi muito baixo, mostrando-se inadequado para este fim; o seu valor preditivo negativo foi alto, o que é melhor para identificar pacientes com baixa probabilidade de desenvolver GO;

·         Seria interessante a descrição da pontuação no escore e sua relação com gravidade da GO desenvolvida, informação não relatada no artigo;

·         A discussão e apontamento de vieses e pontos fracos do estudo foi muito pobre;

·         O uso de TBII e não do TRAB na avaliação imunológica prejudica a validade externa tendo em vista que esse exame é pouco disponível;

·         Apesar de grande tamanho amostral e protocolo bem elaborado, o escore não foi reproduzido e validado em outra população.

Pílula do Clube: o escore PREDIGO não parece ter aplicabilidade clínica, necessitando mais estudos, em especial para validação em outra população, para que possa ser utilizado na prática médica e avaliadas em que circunstâncias a pontuação será mais útil para influenciar o tratamento de pacientes com doença de Graves.

Discutido no Clube de Revista de 01/10/2018.

Cardiovascular Safety of Lorcaserin in Overweight or Obese Patients

E.A. Bohula, S.D. Wiviott, D.K. McGuire, S.E. Inzucchi, J. Kuder, K.A. Im,
C.L. Fanola, A. Qamar, C. Brown, A. Budaj, A. Garcia‑Castillo, M. Gupta, L.A. Leiter, N.J. Weissman, H.D. White, T. Patel, B. Francis, W. Miao, C. Perdomo, S. Dhadda, M.P. Bonaca, C.T. Ruff, A.C. Keech, S.R. Smith, M.S. Sabatine, and B.M. Scirica, for the CAMELLIA–TIMI 61 Steering Committee and Investigators*

N Engl J Med 2018, 379(12):1107-1117.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808721

A lorcaserina (agonista do receptor 5-HT2C) já provou eficácia em redução de peso, quando comparada com placebo, em pacientes com sobrepeso e obesidade, e o presente estudo foi feito com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia desta medicação. Para isso, realizou-se ensaio clínico randomizado 1:1 (grupo lorcaserina 10mg duas vezes por dia vs. placebo - ambos os grupos recebiam orientação de dieta e atividade física), multinacional. Foram incluídos pacientes com IMC maior ou igual a 27, com 40 anos ou mais e doença cardiovascular definida; ou mulheres com 55 anos ou mais e homens com 50 anos ou mais, com diabetes e pelo menos mais um fator de risco cardiovascular. O desfecho primário de segurança foi eventos cardiovasculares maiores (MACE - morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e AVC), estimando 460 desfechos para um poder de 95% de definir não inferioridade com margem inferior de 1,4. Se a não inferioridade fosse atingida, o estudo seguia para uma avaliação de superioridade com o desfecho primário de eficácia avaliando o MACE estendido (morte cardiovascular, IAM, AVC, internação por angina instável, por insuficiência cardíaca ou revascularização coronariana).

Foram arrolados 12.000 pacientes, e em 1 ano de seguimento, houve perda ≥ 5% do peso em 38,7% dos pacientes do grupo lorcaserina e 17,4% do grupo placebo com OR 3,01 (IC95% 2,74 a 3,30; P<0,001). Na mediana de tempo de seguimento de 3,3 anos, o desfecho primário de segurança (MACE) teve uma taxa anual de 2% no grupo lorcaserina e 2,1% no grupo placebo, com HR de 0,99 (IC95% 0,85 a 1,14; P<0,001) para não inferioridade. Já o desfecho primário de eficácia (MACE estendido) foi não significativo para superioridade, com uma taxa anual de 4,1% e 4,2% respectivamente, com HR de 0,97 (IC95% 0,87 a 1,07; P=0,55). Eventos adversos sérios tiveram taxas semelhantes nos dois grupos, sendo os mais associados com lorcaserina: tontura, náusea, fadiga, cefaleia e diarreia. Foi feito um subestudo com ecocardiografia, que não mostrou diferença na incidência de nova valvulopatia ou piora de valvulopatia já existente. No Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Pacientes em uso de lorcaserina tiveram perda de peso de em torno de 2,7% por ano; redução dos níveis de triglicerídeos e disglicemia, redução de frequência cardíaca e pressão arterial;

·         A discussão não foi bem desenvolvida no artigo, e não são citadas as limitações do estudo;

·         Ainda não se sabe a segurança em longo prazo do uso dessa medicação;

·         O estudo foi patrocinado pela indústria farmacêutica, que participou desde o desenho do estudo até a redação do artigo;

·         O fato de os pacientes terem perdido peso e melhorado fatores de risco cardiovasculares, mas não diminuído eventos cardiovasculares questiona o real benefício do medicamento.

Pílula do Clube: O uso de lorcaserina promoveu perda de cerca de 3 kg em comparação com placebo, sem aumento ou diminuição na taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com sobrepeso ou obesidade, com doença cardiovascular aterosclerótica ou fatores de risco cardiovascular

Discutido no Clube de Revista de 24/09/2018.