SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Itamar Raz, Kyungah Im, Erica L Goodrich, Marc P Bonaca, Ofri Mosenzon, Eri T Kato, Avivit Cahn, Remo H M Furtado, Deepak L Bhatt, Lawrence A Leiter, Darren K McGuire, John P H Wilding, Marc S Sabatine

Lancet 2019, 393(10166):31-39.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32590-X/fulltext

Os inibidores da SGLT2 (iSGLT2) vêm sendo cada vez mais estudados, especialmente seus efeitos nos desfechos cardiovasculares e renais dos pacientes com diabetes tipo 2. Devido aos diferentes resultados já encontrados, objetivou-se fazer esta revisão sistemática com metanálise, a fim de combinar dados de todos os estudos de iSGLT2 com resultados cardiovasculares e obter estimativas mais confiáveis da eficácia e segurança de resultados gerais e em subgrupos relevantes. Por meio de uma estratégia de busca abrangente, foram pesquisados ensaios clínicos randomizados, comparando iSGLT2 com placebo, nas plataformas EMBASE e PubMed. Ao final três estudos foram incluídos, todos publicados no NEJM, o EMPA-REG Outcome, com 7.020 participantes, que comparou empagliflozina 10mg, 25mg e placebo; o CANVAS Program, com 10.142 participantes que comparou canagliflozina 100mg, 300mg e placebo; e o DECLARE-TIMI 58, com 17.160 participantes que comparou dapagliflozina 10mg e placebo. Desfechos de eficácia incluíram: MACE (Major Cardiovascular Events - morte cardiovascular, IAM ou AVC); composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC; seus componentes individuais; e desfecho composto renal (piora na TFGe, doença renal terminal ou morte renal). Desfechos de segurança incluíram: amputações não traumáticas de membro inferior, fraturas e cetoacidose diabética. Foi feita análise estratificando para doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida e múltiplos fatores de risco.

O total de pacientes avaliados foi de 34.322, com média de 63 anos, maioria do sexo masculino (~70%), com HbA1c que variou de 8,1-8,4%. Deste total, 20.650 (60,2%) tinham doença cardiovascular estabelecida, e 13.672 (39,8%) tinham múltiplos fatores de risco (FR). O MACE teve HR 0,89 (IC95% 0,83-0,96); no entanto, este efeito foi restrito a uma redução de 14% em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (HR 0,86 IC95% 0,80-0,93), enquanto nenhum efeito do tratamento foi encontrado em pacientes com FR (HR 1,00 IC95%0,97-1,16). Avaliados isoladamente, IAM teve HR 0,89 (IC95% 0,80-0,98), AVC teve HR 0,97 (IC95% 0,86-1,10) e morte cardiovascular com HR 0,84 (IC95% 0,75-0,94). Houve importante redução de risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, com HR 0,69 (IC95% 0,61-0,79); e de progressão de doença renal, com HR de 0,55 (IC95% 0,48–0,64).

A magnitude do benefício do iSGLT2 variou com a função renal basal, com maiores reduções nas hospitalizações por insuficiência cardíaca (p para interação = 0,0073) e menores reduções na progressão da doença renal (p para interação = 0,0258) em pacientes com doença renal mais grave no início do estudo. Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Os pacientes entre os estudos eram diferentes, com critérios de inclusão diversificados, o que pode prejudicar a análise, por exemplo, o EMPA-REG e o CANVAS avaliaram TFGe com MDRD, e o DECLARE com CKD-EPI; e os pacientes incluídos no EMPA-REG e no CANVAS tinham TFGe maior igual a 30ml/min/1,73m², e no DECLARE o ponto de corte era de 60 ml/min/1,73m²;

·         Alguns resultados tiveram alta heterogeneidade, como por exemplo, a morte cardiovascular, e as amputações;

·         Doença cardiovascular aterosclerótica e IC foram relatadas pelo investigador, podendo haver casos não diagnosticados no início;

·         A maioria das avaliações dos subgrupos tiveram um p de interação não significativo, sendo significativo apenas na avaliação de desfecho composto renal e internação por IC estratificados por níveis de TFGe;

·         Mecanismo pelo qual os iSGLT2 diminuem doença cardiovascular ainda não está muito claro;

·         Estudos para avaliar o efeito do iSGLT2 em pacientes sem DM2 seriam interessantes, alguns já estão em curso.

Pílula do Clube: Os inibidores da SGLT2 apresentam benefício em eventos cardiovasculares ateroscleróticos maiores para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, ou seja, para prevenção secundária. No entanto, houve redução importante de hospitalização por IC e de progressão da doença renal, independentemente de ter DCV estabelecida ou de ter história de insuficiência cardíaca, podendo ser considerado seu uso para prevenção primária.

Discutido no Clube de Revista de 25/03/2019.