Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk - The CARMELINA Randomized Clinical Trial

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, Alexander JH, Pencina M, Toto RD, Wanner C, Zinman B, Woerle HJ, Baanstra D, Pfarr E, Schnaidt S, Meinicke T, George JT, von Eynatten M, McGuire DK; CARMELINA Investigators.

JAMA 2019, 321(1):69-79.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2714646

Estudos prévios com inibidores do DPP-4 já demonstraram a sua não-inferioridade quanto ao desfecho composto MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) em comparação ao placebo, sem, no entanto, demonstrar benefício. Questiona-se a possibilidade de heterogeneidade da classe, uma vez que a saxagliptina foi associada a risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, não avaliado e/ou não confirmado com outros inibidores do DPP-4. Além disso, esses estudos avaliaram número limitado de pacientes com doença renal crônica, fator sabidamente associado ao aumento do risco cardiovascular. O estudo CARMELINA é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado, realizado de agosto de 2013 a agosto de 2016, com o objetivo de avaliar a segurança cardiovascular e os desfechos renais da linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 com elevado risco cardiovascular e renal. O estudo foi financiado pela Lilly e Boehringer Ingelheim. O desfecho primário foi o tempo transcorrido até o primeiro MACE, e o desfecho secundário foi o tempo transcorrido até o desfecho renal composto (evolução para terapia de substituição renal, morte relacionada à insuficiência renal e redução sustentada da TFG em ≥40%). Foram incluídos pacientes com HbA1c entre 6,5 e 10%, com alto risco cardiovascular (DAC, AVC, doença arterial periférica, micro ou macroalbuminúria) e alto risco renal (TFG de 45 a 75 ml/min/7,73 m² e albuminúria acima de 200 mg/g ou TFG de 15 a 45 ml/min/7,73m², independente da albuminúria). Pacientes com TFG inferior a 15 ml/min/7,73m² foram excluídos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para receber linagliptina 5mg ou placebo via oral uma vez ao dia, sendo reavaliados no período de 12 semanas após a randomização e, então, a cada 24 semanas. Foi permitida a introdução de tratamentos adicionais para o controle dos fatores de risco cardiovascular e para o controle glicêmico, exceto outros inibidores do DPP-4, agonistas do GLP1 e ISGLT2. As análises foram por intenção de tratar, e incluíram testes de não-inferioridade e de superioridade.

Foram randomizados 6.979 pacientes, idade média 66 anos, 60% homens, 57% com doença cardiovascular estabelecida, 74% portadores de DRC, 33% com DRC e doença cardiovascular, sendo 15% com TFG inferior a 30 ml/min/7,73m². Ao final do tempo mediano de seguimento de 2,2 anos, foi observada incidência de MACE de 5,77 e de 5,63 por 100 pessoas-ano no grupo intervenção e placebo, respectivamente (RR 1,02 IC95% 0,89-1,17), demonstrando que a linagliptina não aumenta o risco de MACE em pacientes com alto risco cardiovascular e renal (P<0,001 para não-inferioridade), da mesma forma que não apresenta benefício para o mesmo desfecho (P=0,74 para superioridade). Com relação ao desfecho renal composto, não houve diferença entre os grupos (RR 1,04 IC95% 0,89-1,22; P=0,06). Nos desfechos exploratórios, não houve aumento da taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca, e foi demonstrada redução da progressão da albuminúria (P=0,003) e redução do desfecho microvascular composto (renal e oftalmológico) (P=0,003).  Em 12 semanas de linagliptina, a redução da HbA1c foi de 0,5% em comparação ao placebo, com redução do efeito para 0,36% a partir de então. Quanto aos efeitos adversos, houve maior número de lesões cutâneas, incluindo penfigoide, bem como de câncer de pâncreas e de episódios de pancreatite aguda no grupo da linagliptina. No entanto, o poder desses eventos não foi avaliado. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo foi realizado com suporte financeiro da indústria farmacêutica e corrobora a segurança cardiovascular já demonstrada com outros fármacos da mesma classe, sem adicionar efeito protetor cardiovascular e/ou renal;

·         Apenas dois desfechos exploratórios demonstraram diferença estatística significativa, a progressão da albuminúria (questiona-se o valor da progressão da albuminúria como desfecho relevante atualmente) e outro composto microvascular (sendo discutida a possibilidade de inclusão de eventos renais maiores, como morte devido a insuficiência renal, a desfechos menores, como redução da TFG e história de fotocoagulação);

·         O estudo demonstrou não inferioridade da linagliptina em relação à placebo e uma redução modesta da HbA1c. Frente a isto, questiona-se o papel desse fármaco no tratamento do diabetes.

Pílula do Clube: a linagliptina é segura do ponto de vista cardiovascular quando comparada ao placebo, mesmo em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, porém não agrega benefício quanto a desfechos cardiovasculares e renais.

Discutido no Clube de Revista de 08/04/2019.