Association of Risk for Venous Thromboembolism with Use of Low-Dose Extended- and Continuous-CycleCombined Oral Contraceptives A Safety Study Using the Sentinel Distributed Database

Li J, Panucci G, Moeny D, Liu W, Maro JC, Toh S, Huang TY

JAMA Intern Med 2018,178:1482-1488.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2705081

            Trata-se de coorte retrospectiva que teve como objetivo determinar se o risco de tromboembolismo venoso (TVP) é maior com o uso de estrogênio não cíclico (tempo estendido ou contínuo) do que com cíclico em mulheres que iniciaram anticoncepcional oral combinado (ACO) com etinilestradiol e levonorgestrel. O estudo utilizou as informações dos pacientes contidas na base de dados Sentinel Distributed Database (EUA) e teve apoio do FDA. Os critérios de inclusão foram idade entre 18-50 anos, início de ACO com etinilestradiol e levonorgestrel em qualquer dose entre 2007 e 2015 e pelo menos 6 meses de cobertura médica e de medicamentos antes do início do ACO. O critério de exclusão foi a presença de condição médica prévia que poderia alterar a utilização regular dos serviços de saúde ou o seu risco de TVP nos 6 meses anteriores (ex: TVP prévia, HIV, uso de anticoagulante, câncer, quimioterapia, radioterapia, gestação, puerpério transplante, insuficiência de órgão). O uso de ACO foi avaliado pelos dados de dispensação de medicamentos por farmácia, sendo classificado em ACO cíclico (21 dias de uso e 7 dias de pausa) e não cíclico, este podendo ser estendido (84 dias de uso e 7 dias de pausa) ou contínuo (365 dias de uso, sem pausa). O desfecho primário foi primeiro diagnóstico de TVP durante internação no período do estudo, identificado pelo CID. A análise de sensibilidade incluiu definição mais ampla de TVP, incluindo diagnóstico ambulatorial com prescrição de anticoagulante.As pacientes foram seguidas até a primeira ocorrência de TVP, saída do plano de saúde, interrupção do uso do ACO, troca para ACO do grupo comparador, morte, gestação ou até o final do estudo.

            Um total de 210.691 mulheres que iniciaram ACO não cíclico (sendo 11.504 com ACO contínuo) e 522.316 que iniciaram ACO cíclico foram incluídas na análise. As participantes foram pareadas usando modelo de escore de propensão que incluiu as variáveis idade, escore de comorbidades, serviços de saúde utilizados, n° de medicações, condições ginecológicas, estados de hipercoagulabilidade/defeitos da coagulação, condições metabólicas e cardiovasculares, doença renal, tabagismo, imobilidade, cirurgia, resultando em 203.402 mulheres em cada grupo. O risco de TVP foi maior no grupo de ACO não cíclico (RR 1,32), com diferença absoluta de risco de 0,27 por 1.000 pessoas e diferença na taxa de incidência de 0,35 casos por 1.000 pessoas-ano. Na análise de subgrupos, viu-se que o risco permanecia mais alto com o ACO não cíclico na faixa etária de 35-50 anos (RR 1,38), nas mulheres que não utilizavam ACO em estudo nos 6 meses anteriores ao estudo (RR 1,49) e com uso de ACO estendido (RR 1,34). Não houve diferença no risco de TVP quando se analisou apenas o subgrupo com ACO contínuo. Não houve mudança nos resultados quando se utilizou a definição mais ampla de TVP, permanecendo risco mais alto com ACO não cíclico (RR 1,30). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         As principais limitações do estudo são sua natureza observacional (sujeito a outros fatores confundidores não incluídos na análise), o fato de não ter avaliado se as pacientes com prescrição de ACO cíclico o usavam nesta posologia (ex: poderiam começar nova cartela sem fazer a pausa de 7 dias) e não ter avaliado a exposição cumulativa de estrogênio, já que as usuárias não foram pareadas para tempo de uso de ACO, porém a duração média de uso foi balanceada entre os grupos;

·         O estudo incluiu um grande número de mulheres, porém 35% das que iniciaram ACO não cíclico já haviam utilizado algum anticoncepcional combinado nos últimos 6 meses, e sabe-se que o risco de TVP é maior no início do uso. No entanto, na análise com o subgrupo de mulheres que não havia usado ACO nos 6 meses anteriores (n=127.256), o risco maior com ACO não cíclico permaneceu;

·         O número de eventos de TVP foi pequeno considerando o tamanho amostral (228 casos com ACO não cíclico e 297 casos com ACO cíclico). Embora os autores afirmem que a diferença absoluta entre os grupos foi pequena, o risco relativo foi cerca de 30% maior com ACO não cíclico, não podendo ser considerado desprezível.

Pílula do Clube: o uso de anticoncepcional oral combinado de forma não cíclica se associou a aumento no risco de eventos tromboembólicos em comparação ao uso cíclico, embora a diferença absoluta na taxa de incidência tenha sido pequena.

Discutido no Clube de Revista de 03/12/2018.