Bjorn Pasternak, Viktor Wintzell, Mads Melbye, Bjorn Eliasson, Ann-Marie Svensson, Stefan Franzen, Soffia Gudbjornsdottir, Kristian Hveem, Christian Jonasson, Henrik Svanstrom, Peter Ueda
BMJ 2020, 369:m1186
https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1186.long
Atualmente se sabe que o diabetes tipo 2 (DM2) é a principal causa de falência renal. Os inibidores de SGLT2 (iSGLT2) são uma classe de hipoglicemiantes que também atuam na redução da pressão arterial, do peso e da albuminúria. Grandes ensaios clínicos mostraram que esta classe de fármacos tem efeitos benéficos nos desfechos renais. No estudo CREDENCE, pacientes DM2 com doença renal crônica (DRC) tiveram menor taxa de desfecho renal composto (falência renal, dobrar nível de creatinina e morte por causa renal) ao receber canagliflozina versus placebo (HR 0,66, intervalo de confiança [IC] 95%, 0,53 a 0,81). O mesmo aconteceu com pacientes DM2 com alto risco cardiovascular que receberam canagliflozina no programa CANVAS (HR 0,58 IC95% 0,50 a 0,67) e empagliflozina no ensaio EMPAREG OUTCOME (HR 0,61 IC95% 0,53 a 0,70). Estes dados fornecem evidências sobre o efeito nefroprotetor dos iSGLT2, mas na prática clinica diária, onde há maior heterogeneidade de pacientes, este efeito ainda é incerto.
Este é um estudo de coorte baseado em registros de dados nacionais da Suécia, Dinamarca e Noruega para avaliar se o uso de iSGLT2 versus um comparador ativo (inibidor de dipeptilpeptidase4 - iDPP4) mostraria associação com redução de risco de eventos renais graves. Foi usado delineamento de novo usuário e comparador ativo para diminuir risco de confundidores por indicação, gravidade da doença e características clínicas não medidas. Os iDPP4 são drogas usadas em situações clínicas semelhantes, como hipoglicemiantes de 2ª e 3ª linha e não demonstraram até então mudança em desfechos renais com seu uso. Foram incluídos pacientes de 35 a 84 anos dos três países no momento em que se deu a primeira prescrição de iSGLT2 ou iDPP4. Foram excluídos os pacientes que tinham recebido uma das drogas do estudo nos dois anos anteriores, sem contato com especialista no ano anterior, histórico de doença renal ou outra doença terminal, abuso de drogas, doenças pancreáticas graves, hospitalização nos últimos 30 dias. Foi usada regressão logística para estimar a probabilidade de iniciar uma droga ou outra, condicionada ao status de 57 covariáveis na entrada ao estudo, dentre elas características sociodemográficas, comorbidades, outros medicamentos em uso e hospitalizações recentes, formando um escore de propensão. Foram pareados novos usuários de iSGLT2 e iDPP4 em taxa de 1:1. O desfecho primário foi a composição de terapia de substituição renal, morte por causas renais e internação por causas renais, conforme análise de registros médicos e de atestados de óbito. Desfechos secundários foram cada componente do desfecho primário. Os pacientes foram acompanhados da entrada na coorte até que ocorresse um desfecho, morte, emigração, três anos completos ou o final do estudo. A exposição foi analisada por intenção de tratar.
Ao todo, 38.273 novos usuários de iSGLT2 e 107.854 novos usuários de iDPP4 preencheram critérios de elegibilidade. Após pareamento, as coortes incluíram 29.887 novos usuários de iSGLT2 e o mesmo número de iDPP4. As covariáveis nos dois grupos foram bem balanceadas (<10% de diferença). Apenas 3,3% tinham história de DRC e 18,6% de doença cardiovascular maior. O tempo médio de seguimento para usuários de iSGLT2 foi de 1,4 anos e para iDPP4 foi de 2 anos. A maioria dos pacientes usou dapagliflozina entre os iSGLT2 (66,1%) e sitagliptina entre os iDPP4 (64,8%). O uso de iSGLT2 em comparação com iDPP4 foi associado a uma redução significativa de eventos renais graves: taxa de incidência 2,6 eventos por 1000 pessoas/ano vs. 6,2 eventos por 1000 pessoa/ano (HR 0,42 IC95% 0,34 a 0,53). Na análise dos desfechos secundários, o uso de iSGLT2 comparado com iDPP4 foi associado om um risco significativamente menor de terapia de substituição renal (taxa de incidência 0,8 vs. 2,5 por 1.000 pessoas/ano; HR 0,32 IC95% 0,22 a 0,47) e de internação hospitalar por eventos renais (2,0 vs. 4,9 por 1.000 pessoas/ano; HR 0,41 IC95% 0,32 a 0,52), mas não a morte por causas renais (0,2 vs. 0,2 por 1000 pessoas/ano; HR 0,77 IC95% 0,26 a 2,23). Na análise por subgrupos, as taxas de risco foram menores para pacientes com histórico de doença cardiovascular do que para aqueles sem (0,30 vs. 0,52; P=0,022) e para aqueles com histórico de doença renal crônica versus aqueles sem (0,18 vs. 0,52; P <0,001). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:
Por ser um estudo de vida real, traz a vantagem de analisar pacientes não selecionados de maneira rigorosa, representando melhor a complexidade da prática clinica diária; mas pelo mesmo motivo (não-seleção) não é capaz de eliminar completamente os fatores de confusão;
Limitações atreladas ao delineamento observacional, em que a exposição ao fármaco foi definida a partir de registros de prescrição, não sendo possível diferenciar pacientes aderentes ou não ao tratamento;
Não houve uma descrição clara sobre o uso prévio ou durante o estudo de outros fármacos hipoglicemiantes e de anti-hipertensivos pelos pacientes, que podem ser confundidores significativos;
Por ter sido conduzido na região da Escandinávia, a generalização para outras populações é desconhecida.
Pílula do Clube: o uso de iSGTL2 quando comparado ao uso de iDPP4 parece diminuir a taxa de eventos renais em cenário clínico mais próximo da vida real e em magnitude semelhante àquela observada nos ensaios clínicos randomizados que testaram esses fármacos.
Discutido no Clube de Revista de 08/06/2020.
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