sábado, 10 de fevereiro de 2018

ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes

Marcovecchio ML, Chiesa ST, Bond S, Daneman D, Dawson S, Donaghue KC, Jones TW, Mahmud FH, Marshall SM, Neil HAW, Dalton RN, Deanfield J, Dunger DB; AdDIT Study Group.

N Engl J Med 2017, 377(18):1733-1745.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico, que avaliou o uso de estatina e inibidor da ECA em adolescentes com diabetes tipo 1 (DM1) com albuminúria elevada. Foram recrutados pacientes (10-16 anos, DM1 pelo menos há 1 ano) de uma população pré-rastreada de 4.407 pacientes, dos quais 1.287 tinham albuminúria elevada. Critérios de exclusão eram DM de outro tipo, gravidez ou falta de vontade de aderir a métodos contraceptivos ou testes de gravidez, dislipidemia grave ou história familiar sugestiva de hipercolesterolemia familiar, hipertensão não relacionada à nefropatia diabética, exposição prévia às drogas do estudo, falta de vontade ou incapacidade de aderir ao protocolo, presença de comorbidades, retinopatia proliferativa e presença de doença renal não relacionada ao diabetes. Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: quinapril 5 ou 10 mg + placebo, atorvastatina 10 mg + placebo, quinapril + atorvastatina 10 mg ou placebo + placebo. Os pacientes foram vistos 1 mês após a randomização e então a cada 3 meses. De 6 em 6 meses era avaliada a albuminúria. O desfecho primário foi a mudança em medidas repetidas da albuminúria, avaliada de acordo com a área sob a curva do log10 da albuminúria. Foram desfechos secundários exploratórios: efeitos na pressão arterial, na taxa de filtração glomerular, na incidência de albuminúria, perfil lipídico, espessura médio-intimal carotídea, níveis de PCR e dimetilarginina assimétrica. O efeito de ambas as drogas na progressão da retinopatia também foi avaliado.
Foram randomizados 443 pacientes, com seguimento médio de 2,6 anos. A adesão média às drogas do estudo foi de 75%. Não houve efeito do quinapril (efeito, -0.01, IC95% -0,05 a 0,03) ou da atorvastatina (efeito, 0,01, IC95% -0,02 a 0,05) na área sob a curva da albuminúria. Não houve interação entre as duas drogas. Análises de sensibilidade permitindo diferentes níveis de adesão e de duração do tratamento não alteraram os resultados. O quinapril reduziu a incidência cumulativa de microalbuminúria (adjusted hazard ratio de 0,57, IC95%, 0,35 a 0,94; P = 0,03), porém no contexto dos achados negativos do desfecho primário isso não foi considerado significativo de acordo com o plano de análise. A atorvastatina não teve efeito sobre a incidência de microalbuminúria (adjusted hazard ratio, 0,98; IC95%, 0,61 a 1,58; P = 0,93). Não houve efeito de nenhuma das drogas na espessura médio-intimal carotídea, assim como não houve efeito na progressão da retinopatia. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A escolha de um inibidor da ECA pouco usual chama atenção, embora tenha se considerado o efeito de classe;
·         Apesar dos autores argumentarem que adolescentes com níveis nos terços superiores e ainda abaixo do limiar para microalbuminúria apresentam risco de complicações aumentado, talvez seja uma faixa de doença muito pré-clínica cuja progressão dificilmente pode ser alterada em curto prazo;
·         Chama atenção a presença de retinopatia em cerca de 10% dos pacientes em cada grupo, em uma população supostamente ainda sem nefropatia;
·         O método de verificação de adesão à terapia, por meio de um microchip instalado na tampa do frasco do medicamento, parece interessante e poderia ser utilizado em outros estudos;
·         A inclusão de estatina na tentativa de minimizar a progressão de albuminúria é curiosa, uma vez que não é terapia indicada para fases mais tardias da nefropatia por não ter benefício claro. Talvez o estudo pudesse incialmente testar a hipótese apenas com o IECA, já estabelecido para este fim.

Pílula do Clube: O uso de inibidor da ECA e/ou estatina em adolescentes portadores de DM tipo 1 com albuminúria elevada, porém abaixo do limiar para microalbuminúria, não está associado a diminuição da progressão da nefropatia em curto prazo.


Discutido no Clube de Revista de 13/11/2017.

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