Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy inType1 Diabetes: The EASE Trials

Julio Rosenstock, Jan Marquard, Lori M. Laffel, Dietmar Neubacher, Stefan Kaspers, David Z. Cherney, Bernard Zinman, Jay S. Skyler, Jyothis George, Nima Soleymanlou and Bruce A. Perkins 

Diabetes Care 2018 Oct; dc181749.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/10/03/dc18-1749

      O tratamento do diabetes tipo 1 (DM1) tem efeitos adversos (ganho de peso e hipoglicemias), e apenas um terço dos pacientes são capazes de alcançar os alvos glicêmicos. Estudos demonstraram benefícios dos inibidores do SGLT2 para pacientes com diabetes do tipo 2 (DM2) em mortalidade e desfechos cardiovasculares, e estudos de fase 2 em pacientes com DM1 demonstram melhora de desfechos glicêmicos, porém com um aumento do risco de cetoacidose. Esse artigo trata de 2 estudos internacionais, multicêntricos de fase 3, randomizados, em paralelo, em que a empaglifozina foi administrada 1 vez ao dia vs. placebo nas doses: EASE-2 10 mg e 25 mg e EASE-3 2,5, 10 e 25 mg, comparados com placebo.

        Foram randomizados 730 e 977 pacientes com DM1 (EASE 2 e 3, respectivamente), maiores de 18 anos, HbA1c 7,5-10%. O desfecho primário foi a modificação na HbA1c em relação a linha de base na 26ª semana. Entre os desfechos secundários, foram avaliados modificação do peso, níveis pressóricos, tempo de controle glicêmico no alvo, redução na dose total diária de insulina, e desfechos de segurança (eventos cardiovasculares, hipoglicemias, cetoacidose, infecções genitais). A análise primária foi realizada por protocolo, com análise posterior por modified intention-to-treat (mITT). O estudo foi financiado pela Boehringer Ingelheim.  Houve um cuidado muito grande de orientações dos pacientes quanto aos sinais de alerta para cetoacidose, assim como fornecido dispositivo capaz de aferir glicose e b-hidroxibutirato, o qual era aferido mesmo em pacientes assintomáticos e com glicose no alvo, de maneira “preventiva”.

        A população do estudo era metade do sexo feminino, com idade média inicial em torno dos 40 anos, em sua maior parte branca, e recrutada principalmente na Europa e na América do Norte. A maior parte dos pacientes tinha pressão arterial e função renal normal. A HbA1c basal média foi 8,2%. Bombas de insulina foram usadas em aproximadamente um terço dos pacientes. Todas as doses de empagliflozina levaram a reduções da HbA1c vs. placebo, porém a redução média de HbA1c após 26 semanas de tratamento foi dose-dependente e maior com as doses de 10 e 25 mg (até 0,54%; P=0,0001), sendo que a dose de 2,5 mg apenas reduziu a HbA1c em 0,28% (P=0,0001). A maior redução de HbA1c ocorreu em pacientes com HbA1c basal maior que 8% (2,5 mg, 0,35%; 10 mg, até 0,70%; 25 mg, até 0,64%; P=0,0001). A empaglifozina também levou à redução do peso corporal até 3,4 kg na dose de 25 mg e 1,8 kg na dose de 2,5 mg. Além disso, reduziram a pressão arterial sistólica (até 2,1mmHg na dose de 25mg – P<0,0001; 1,7mmHg na dose de 2,5mg – P=0,027), assim como houve redução na dose total de insulina e cintura abdominal nos três grupos, porém dose dependente, vs. placebo.

       O uso de empagliflozina não se associou a aumento de hipoglicemias graves. Houve aumento de infecções genitais e depleção de volume com o tratamento com empagliflozina. A taxa de cetoacidoses com a dose de 2,5 mg foi semelhante ao placebo, enquanto a taxa foi maior nos grupos de empagliflozina 10 e 25 mg vs. placebo (4,3%, 3,3% e 1,2%, respectivamente). Houve uma tendência a casos mais graves com empagliflozina 25 mg, incluindo um caso fatal. Durante o Clube, os seguintes pontos foram discutidos:

·    Houve um cuidado maior do que o habitual com a ocorrência de cetoacidose, inclusive com monitorizações que não são usadas na prática clínica; na vida real a ausência destes cuidados tão intensivos poderia refletir em maior numero de eventos de cetoacidose.

·   O estudo não avaliou ocorrência de desfechos duros (complicações crônicas), utilizando como desfecho primário HbA1c;

·   As doses de empaglifozina que demonstraram melhores resultados em relação à HbA1c são as mesmas que levaram a taxas mais elevadas de cetoacidose e são as doses que demonstraram benefício cardiovascular em pacientes com DM2;

             

Pílula do Clube: Tendo em vista benefícios menos significativos com a empaglifozina na dose de 2,5mg, a ausência de estudos que confirmem benefício em desfechos cardiovasculares nessa dose na população de diabetes (tipo 1 e 2), associado ao aumento de risco confirmado de cetoacidose em doses maiores de 10 e 25 mg, não há justificativa para o uso clínico dessa classe de drogas nos pacientes com DM1.

Discutido no Clube de Revista de 22/10/2018