Duncan G, Kiff S, Mitchell RT.
Clin Endocrinol (Oxf) 2023, 98(4):527-535.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cen.14862
A avaliação da criança e do adolescente com baixa estatura envolve a exclusão da possibilidade de deficiência de Hormônio do Crescimento (Growth Hormone - GH) como causa de crescimento estatural abaixo do esperado. Para isso, além da avaliação clínica, por vezes são indicados testes funcionais de estímulo do GH (Growth Hormone Stimulating Test - GHST). Os protocolos para a realização de GHST não são uniformes e podem ser realizados com diferentes fármacos.
Ainda, é reportada a existência de crianças pré-púberes com diagnóstico de deficiência de GH na infância que, ao realizarem novo GHST como adultos após a puberdade, apresentam picos de GH dentro da normalidade. Isso sugere que a presença de esteroides sexuais potencializa os picos de GH e que aquelas crianças diagnosticadas na infância poderiam não apresentar deficiência verdadeira de GH, mas sim picos abaixo do esperado associados ao período pré-puberal. Para contornar essa particularidade da avaliação de crianças pré-púberes, é proposta a realização de GHST com administração anterior de esteroides sexuais a fim de mimetizar a produção de GH na presença de níveis puberais de esteroides sexuais - esta abordagem é denominada priming.
Assim como os protocolos de GHST, a administração de priming também não é padronizada. Há diversas dosagens, vias de administração e posologias recomendadas. No sexo masculino, o priming pode ser realizado com estrógenos ou andrógenos, e, no sexo feminino, é recomendada a administração de estrógenos. Nesse contexto, essa é a primeira revisão sistemática sobre o tema com o objetivo de responder as seguintes perguntas clínicas:
O priming com esteróides sexuais aumenta a eficácia dos GHST e, se sim, em quais crianças?
O priming com esteróides sexuais ajuda a identificar aqueles que se beneficiariam mais com o tratamento e, em caso afirmativo, quais são os resultados finais de altura para essas crianças?
Para isso, foi realizada uma busca na literatura de artigos envolvendo crianças e adolescentes de qualquer idade ou sexo, envolvendo comparação de GHST realizado conforme metodologia padrão com e sem priming, e que descrevessem o efeito da administração de esteroides sexuais sobre o teste ou a altura final dos participantes. Foram excluídas revisões e abstracts, mas foram incluídos todos os demais delineamentos. Um total de 127 resultados foi encontrado na literatura e, desses, um total de 15 artigos foram incluídos na revisão. Os dados foram reportados em média mais intervalo de confiança, e a significância estatística foi definida como < 0,05. Os dados compostos foram descritos em média ± Erro Padrão da Média (SEM).
Os estudos incluídos eram de natureza heterogênea quanto ao número de participantes (n entre 3 e 184), delineamento (coortes retrospectivas, ensaios clínicos randomizados - ECRs - e estudos controle), posologia, via de administração, dose e tipo de esteroide sexual utilizado, comorbidades prévias, faixa etária (1-17 anos) e estágio de desenvolvimento puberal (Tanner 1-5). GHST responsivo foi definido como pico de GH acima de 7 ug/L.
As análises foram agrupadas em ECRs e não-ECRs. Os ECRs combinados não demonstraram diferença estatística em GHST com e sem priming. Os não-ECRs combinados mostraram diferença estatisticamente significativa, com o desvio padrão do teste sem priming ultrapassando a linha de não responsividade no teste do GH, ajudando na discriminação de pacientes que poderiam ter resultado falso negativo. Quando combinados todos os estudos, os autores concluíram que o priming aumenta o pico no GHST, porém os pacientes analisados não teriam deficiência de GH antes da aplicação do teste de GH (p < 0,05).
Dois estudos avaliaram a altura final dos pacientes após o tratamento ou não após GHST com e sem priming. Em estudo realizado por Galazzi et al., a altura atingida por pacientes diagnosticados por teste com priming foi superior à de pacientes com atraso constitucional de crescimento não tratados, e os pacientes tratados após teste sem priming atingiram alturas semelhantes às de pacientes diagnosticados com atraso constitucional não tratados. Gonc et al. reportaram altura compatível com canal familiar em pacientes que não receberam tratamento após teste com priming - sugerindo que não há malefício em deixar de indicar o teste na presença de pico adequado de GH após o estímulo com esteroides sexuais. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
Foram chamados de "estudos controle" estudos que são do tipo antes e depois ou quasi-experimento;
Os gráficos utilizados no artigo mimetizam a linguagem visual de gráfico de floresta e são chamados assim pelos autores, o que é inadequado, uma vez que não foi realizada meta-análise e os dados não podem ser sumarizados desta maneira. Ainda, os autores utilizaram SEM ao invés de desvio-padrão (DP). O SEM, por ser menor do que o DP, pode ter sido utilizado como estratégia para diminuir a dispersão dos dados em análises e tornar os achados aparentemente mais robustos;
Apesar de inicialmente ter como objetivo a avaliação de pacientes com baixa estatura, a revisão sistemática inclui resultados de GSHT em população sem baixa estatura;
A estratégia de busca pode ter restringido demais o número de artigos encontrados na literatura, uma vez que incluiu desfecho. Foi sugerido durante a discussão que os artigos poderiam ter sido analisados individualmente quanto aos critérios de inclusão e exclusão em uma busca mais abrangente, dado a literatura relativamente escassa sobre o tema;
A revisão sistemática falhou em responder se o priming com esteróides sexuais aumenta a eficácia do GHST e a indicação mais correta do teste, porém, auxiliou na resposta de que um teste responsivo após priming auxilia na identificação de pacientes que terão mais benefício do tratamento.
Pílula do Clube: Os GHST com priming podem ser úteis na diferenciação de deficiência verdadeira de GH de picos de GH reduzidos relacionados ao período pré-púbere sem prejudicar a altura final dos que não tiveram o tratamento de reposição indicado após o teste de priming.
Discutido no Clube de Revista de 22/05/2023.
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