Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial

 Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial

Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, White D, Bradburn M, Julious S, Rajbhandari S, Sharma S, Rayman G, Gouni R, Alam U, Cooper C, Loban A, Sutherland K, Glover R, Waterhouse S, Turton E, Horspool M, Gandhi R, Maguire D, Jude EB, Ahmed SH, Vas P, Hariman C, McDougall C, Devers M, Tsatlidis V, Johnson M, Rice ASC, Bouhassira D, Bennett DL, Selvarajah D; OPTION-DM trial group.

Lancet. 2022;400(10353):680-690. 

https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(22)01472-6/fulltext 

A neuropatia diabética afeta cerca de 50% das pessoas com diabetes ao longo da vida, e aproximadamente metade dessas terá dor neuropática (DPNP) associada. As diretrizes recomendam amitriptilina, duloxetina, pregabalina ou gabapentina como primeira linha para DPNP, entretanto cada terapia isolada promove apenas alívio de 50% da dor, com efeito limitado por efeitos adversos. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar a tolerabilidade de diferentes combinações de drogas de primeira linha para o tratamento da DPNP. 

O OPTION-DM foi um estudo randomizado, multicêntrico, duplo cego e cross-over. Pacientes com DPNP com escala numérica de dor (NRS)>4 foram randomizados para receber uma das 6 ordens das 3 sequências de tratamento, de forma que cada paciente experimentaria cada uma das 3 sequências (amitriptilina suplementada com pregabalina, A-P; duloxetina suplementada com pregabalina, D-P; pregabalina suplementada com amitriptilina, P-A). Cada sequência de tratamento durou 16 semanas, sendo que a monoterapia era realizada nas primeiras 6 semanas e após, os pacientes que não respondessem à monoterapia, acrescentavam a segunda medicação pelo período de mais 10 semanas. Os pacientes considerados respondedores (NRS≤3) mantinham a monoterapia pelas 16 semanas. Após concluir a sequência, os pacientes passavam por um período de washout de 1 semana até iniciar outra sequência. As doses eram otimizadas até a máxima tolerada ou até alívio da dor (NRS≤3). 

O desfecho primário foi a diferença na média de 7 dias da NRS obtida na semana 16 entre cada sequência de tratamento. Os desfechos secundários foram: diferença na média de 7 dias da NRS na semana 6 entre monoterapias, diferença nos questionários de qualidade de vida (RAND, SF-36, HADS), proporção pacientes com redução de 30% e 50% da dor, questionários de dor e insônia (BPI-MSF, ISI e NPSI) e sequência preferida pelo paciente na semana 50. Inicialmente o número amostral foi calculado para detectar  diferença de médias entre os grupos de 0,5 pontos na escala NRS, com dp 1,65, α=0,0167 e poder de 90%, de forma que seriam necessários 392 participantes (considerando 25% de perdas). Devido à dificuldade de recrutamento e seguimento dos pacientes, e considerando que outros estudos utilizaram 1 ponto de diferença na escala NRS, a amostra foi recalculada em 74 participantes visando detectar uma diferença de médias da escala NRS entre os grupos de 1 ponto, com poder de 90% e erro padrão de 0,25. Foi utilizada estratégia por intenção de tratar modificada, em que foram incluídos todos os participantes elegíveis que iniciaram cada tratamento. 

O estudo foi financiado pelo The National Institute for Health and Care Research (NIHR) - Health Technology Assessment Programme. Os financiadores não participaram do desenho do estudo, coleta de dados, analises ou interpretação dos dados.

Ao todo, 252 pacientes foram submetidos ao screening, 140 foram randomizados, 130 iniciaram uma sequência de tratamento e 84 completaram pelo menos duas sequências (avaliadas para o desfecho primário). Não houve diferença na escala basal da dor entre os participantes que completaram as 3 sequências e os que não completaram. Também não houve diferença nas características basais entre as 6 ordens de sequências de tratamento. A média de 7 dias da escala NRS reduziu de 6,6 para 3,3 na semana 16 nas três sequências. A escala NRS foi similar na semana 6 nas três sequências de tratamento. A diferença entre as médias foi de -0,1 (IC 98,3% -0,5 - 0,3) para D-P versus A-P, -0,1 (IC -0,5 - 0,3) para P-A versus A-P e 0,0 (IC -0,4 - 0,4) para P-A versus D-P, todas as comparações sem significância estatística. A média de redução na escala NRS foi maior nos pacientes em terapia combinada, em comparação aos que permaneceram em monoterapia (1.0 [DP 1.3] vs. 0.2 [DP1.5]). Os efeitos adversos diferiram conforme as monoterapias, com aumento de tontura no grupo P-A, náusea no grupo D-P e boca seca no grupo A-P. As três medicações em monoterapia e as três sequências apresentaram resultados semelhantes quanto à melhora da escala de dor em pacientes com DPNP. A adição de uma segunda droga parece ter auxiliado no alívio da dor nos pacientes com resposta parcial à monoterapia. Principais pontos discutidos no clube:

• Foram pontos positivos ter sido o primeiro ensaio clínico randomizado que comparou as três sequências de terapia de primeira linha em pacientes com DNPD. A estratégia de aumento de dose foi semelhante à utilizada na prática clínica e o tempo de tratamento foi adequado para avaliar a resposta ao tratamento;

• A perda de seguimento maior que o esperado constitui uma das principais limitações para o estudo: apenas 59% dos participantes forneceram dados para o desfecho primário após as 3 sequências;

• Um ponto importante levantado é que a troca constante de medicações pode ter influenciado negativamente a adesão, devido à experiência negativa para o participante em suspender uma terapia que poderia estar funcionando;

• Apenas uma semana de washout pode ter sido insuficiente entre cada terapia, considerando que esse período também englobou a redução de dose da terapia prévia;

• Outra crítica apontada foi a estratégia de intenção de tratar modificada, visto que este método de análise prejudica a comparabilidade entre os grupos, pois a randomização é violada. Adicionalmente, agrega alguns fatores de confusão importantes, principalmente neste estudo em que a adesão foi pequena, pois a não permanência do participante no grupo randomizado pode estar relacionado a efeitos adversos da medicação ou menor potência em reduzir a dor. 

Pílula do Clube: apesar das limitações encontradas, este é o primeiro estudo que compara os fármacos de primeira linha e suas combinações para tratamento da neuropatia diabética dolorosa. Todas as três sequências de tratamento apresentaram eficácia semelhante em reduzir a escala de dor. Dessa forma torna-se importante pesar outros pontos para a escolha da medicação, como custo, disponibilidade no serviço de saúde e perfil de efeitos adversos. 

Discutido no Clube de Revista de 24/04/2023.