segunda-feira, 9 de fevereiro de 2015

Effect of insulin analogues on risk of severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes prone to recurrent severe hypoglycemia (HypoAna trial): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint crossover trial

Ulrik Pedersen-Bjergaard, Peter Lommer Kristensen, Henning Beck-Nielsen, Kirsten Nørgaard, Hans Perrild, Jens Sandahl Christiansen, Tonny Jensen, Philip Hougaard, Hans-Henrik Parving, Birger Thorsteinsson, Lise Tarnow

Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jul;2(7):553-61.

Trata-se de ensaio clínico randomizado aberto, cruzado, conduzido em sete centros na Dinamarca, de maio/2007 a outubro/2009, com objetivo de investigar se os análogos de insulina, de curta (aspart) e longa (detemir) duração poderiam reduzir a ocorrência de hipoglicemias graves, quando comparados às insulinas humanas, em pacientes com DM1 com alto risco desses eventos. Foram elegíveis pacientes com mais de 18 anos, diagnóstico de DM1 há mais de 5 anos e que sofreram 2 ou mais episódios auto relatados de hipoglicemia grave (com necessidade de assistência de terceiros para resolução da hipoglicemia). Inicialmente foram arrolados 159 pacientes, idade média 54,7 anos, duração do diabetes de 30,1 anos, com aceitável controle glicêmico (HbA1c média 8%), sendo que 53% desses não tinham percepção dos sintomas de hipoglicemia, tendo sofrido uma média de 5,8 episódios graves no ano anterior. Foram randomizados para receber esquema com insulinas humanas, ou análogos de insulina. Desses, 141 foram incluídos na análise por intenção de tratar e 114 na análise per protocol. Cada paciente deveria permanecer 1 ano em uso de cada esquema de insulina, sendo 3 meses de adaptação e 9 meses de manutenção, totalizando 2 anos de participação no estudo. Todos os pacientes eram acompanhados por seus médicos assistentes, não havendo protocolo para ajuste de insulina ou HbA1c alvo. O desfecho primário era o número de episódios de hipoglicemia grave durante o período de manutenção. A aferição do desfecho era contato telefônico, realizada por equipe treinada e cegada para a intervenção. Dentre os randomizados, 64% apresentaram pelo menos 1 episódio de hipoglicemia grave, sendo 136 episódios ocorridos em usuários de insulina humana e 105 naqueles em uso de análogos. Assim, o emprego dos análogos de insulina promoveu uma redução absoluta do risco de hipoglicemia grave de 0,51 (IC 95% 0,19-0,84) episódios por paciente-ano, levando a uma redução relativa do risco de hipoglicemias de 29% (IC 95% 0,11-0,48), sendo esses valores semelhantes tanto para análise por intenção de tratar como per protocol. Por ser um estudo cruzado, pode-se observar que até 20% dos pacientes apresentam menos hipoglicemias graves quando se troca o análogo de insulina por insulina humana.  Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         O estudo possui validade externa, já que foi conduzido com poucos critérios de exclusão e em pacientes ambulatoriais, atendidos em suas clínicas de origem;
·         A mudança do esquema de insulinoterapia para análogos de insulina em pacientes com DM1 parece ser uma opção para reduzir a ocorrência de hipoglicemias graves. Inversamente, até 1/5 dos pacientes em uso de análogo pode beneficiar-se da troca para insulina humana;
·         Apesar dos resultados animadores demonstrados, o ensaio clínico apresenta algumas limitações importantes:
o   Baixo poder do estudo - foi calculada uma amostra de 370 pacientes (1.220 hipoglicemias graves) para demonstrar diferença na ocorrência do evento, e apenas 159 pacientes foram arrolados, somando 241 eventos;
o   Não foi descrito claramente o número de pacientes que sofreram hipoglicemia grave, dificultando o cálculo dos dados fornecidos pelos autores;
o   O estudo foi financiado pelo laboratório detentor das insulinas aspart e detemir, podendo induzir o viés de publicação.


Pílula do Clube: o uso de uma associação de análogos de insulina (detemir + aspart) quando comparado com o uso da associação de insulinas humanas recombinantes (NPH + regular) parece diminuir os episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 1 propensos a esta complicação.

Discutido no Clube de Revista de 13/10/2014.

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