Thomas
O. Carpenter, Michael P. Whyte, Erik A. Imel, Annemieke M. Boot, Wolfgang
Högler, Agnès Linglart, Raja Padidela, William van’t Hoff, Meng Mao, Chao-Yin
Chen, Alison Skrinar, Emil Kakkis, Javier San Martin, and Anthony A. Portale.
N
Engl J Med 2018; 378:1987-1998.
A hipofosfatemia ligada ao X
é a causa mais comum de raquitismo hereditário, caracterizada pela mutação com perda
de função no gene PHEX, levando ao
aumento do FGF-23, o que resulta em redução da reabsorção renal de fosfato e da
síntese de vitamina D, com consequente hipofosfatemia crônica. O tratamento
atual consiste em múltiplas doses diárias de sais de fosfato e análogos da
vitamina D ativa. Trata-se de ensaio clínico randomizado fase 2, aberto,
realizado nos EUA e Europa, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança do burosumabe
(anticorpo monoclonal recombinante que tem como alvo o FGF-23) em crianças
(5-12 anos) com hipofosfatemia ligada ao X. Foram incluídos pacientes com
diagnóstico por mutação no PHEX
(paciente ou familiar direto) ou por FGF 23 >30 pg/mL, com raquitismo ativo
nas placas de crescimento e/ou arqueamento do fêmur ou tíbia, estágio de Tanner
1 ou 2, fósforo ≤2,8 mg/dL e altura <p50 para idade. Critérios de exclusão:
uso de metabólitos ou análogos da vitamina D nas duas útlimas semanas, uso de
suplementos orais de fosfato, hidróxido de alumínio, glicocorticoides
sistêmicos ou diuréticos tiazídicos na semana anterior, uso de GH recentemente,
uso de calcimiméticos recentemente, nefrocalcinose grau ≥3, hipo ou
hipercalcemia, hiperparatireoidismo terciário. Os pacientes foram randomizados
para receber burosumab subcutâneo a cada 2 ou 4 semanas, com ajuste de dose de
acordo com fósforo sérico (alvo: limite inferior do normal), ao longo de 64
semanas. O tratamento convencional para a hipofosfatemia foi interrompido
durante o estudo. Os desfechos primários foram mudança no escore de gravidade de Thacher para
raquitismo (avaliado pelo RX de punhos + joelhos; escala vai de 0 =sem
raquitismo a 10 = raquitismo grave) e impressão global de mudança radiológica avaliada
por escala específica. Os desfechos secundários foram medidas laboratoriais
(reabsorção tubular de fosfato, fósforo sérico, 1,25-vitamina D), altura, teste
de caminhada de 6 min e avaliação de dor e capacidade funcional por escalas.
Foram randomizadas 26
crianças para cada grupo, 8-9 anos de idade, que vinham em tratamento
convencional há ~7 anos, apresentando escore na escala de Thacher de 1,8
(0-4,5). A dose média de burosumab foi
de 1 mg/kg (2/2 sem) e 1,5 mg/kg (4/4 sem). Todos os pacientes completaram o
estudo. Ao final das 40 semanas, houve melhora significativa na escala nos 2
grupos: de 1,9 para 0,8 (burosumabe 2/2 sem) e de 1,7 para 1,1 (burosumabe 4/4
sem), persistindo o benefício na semana 64. O benefício foi maior no subgrupo
com raquitismo mais grave. Houve também melhora substancial na avaliação radiológica
global em 57% no grupo 2/2 sem e 50% no grupo 4/4 sem (no subgrupo com
raquitismo grave, quase todos tiveram melhora importante). O uso de burosumab a
cada 2 semanas se associou a normalização do fósforo sérico, enquanto que na
posologia a cada 4 semanas havia flutuações dos valores, com hipofosfatemia no
final dos intervalos de aplicação. Houve melhora na reabsorção tubular de
fósforo, aumento da 1,25-vitamina D e redução da fosfatase alcalina em todos. Houve
também melhora no escore Z de altura, no teste de caminhada e nas escalas de
avaliação de dor e capacidade funcional, com maior benefício nos pacientes com
doença mais grave/incapacitante. Os eventos adversos reportados foram
frequentes, de intensidade leve a moderada, sendo o mais comum a reação no
local da injeção. Não ocorreu morte, interrupção do tratamento ou efeito tóxico
dose-limitante. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes
pontos:
·
O estudo tem a importante limitação de não
incluir grupo controle com tratamento convencional, justificado pelos autores
pela escassez de evidência e muita variabilidade na sua aplicação. O fato de os
pacientes incluídos estarem tratando previamente por cerca de 7 anos e
apresentarem raquitismo ativo, que mostrou sinais de melhora rapidamente com o
burosumabe, é uma evidência indireta do benefício deste sobre a terapia
tradicional. Ensaio de fase 3 comparando burosumab com fosfato oral + vitamina
D ativa está em andamento;
·
Não podemos tirar maiores conclusões em
termos de efetividade na comparação das duas posologias, exceto que o uso a
cada 2 semanas se associou à normalização sustentada da fosfatemia; os demais
desfechos foram similares entre as duas posologias;
·
A aplicação quinzenal ou mensal da medicação
é uma grande vantagem em comparação ao tratamento atual com múltiplas doses
diárias de sais de fosfato/vitamina D, em especial na população pediátrica;
·
Houve grande número de eventos adversos
reportados, porém não foram graves e nem levaram à interrupção do tratamento. O
benefício gerado parece ser maior que os riscos no tempo de uso do estudo.
Pílula
do Clube: O tratamento com burosumabe melhorou a
reabsorção tubular de fosfato, os níveis de fósforo sérico, o crescimento
linear e a capacidade física e reduziu dor e gravidade do raquitismo em
crianças com hipofosfatemia ligada ao X. A posologia a cada 2 semanas
mostrou-se melhor na manutenção sustentada dos níveis de fósforo sérico, embora
tenha sido similar em todos os demais desfechos.
Discutido
no Clube de Revista de 28/05/2018
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