quinta-feira, 12 de julho de 2018

Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia

Thomas O. Carpenter, Michael P. Whyte, Erik A. Imel, Annemieke M. Boot, Wolfgang Högler, Agnès Linglart, Raja Padidela, William van’t Hoff, Meng Mao, Chao-Yin Chen, Alison Skrinar, Emil Kakkis, Javier San Martin, and Anthony A. Portale.

N Engl J Med 2018; 378:1987-1998.

            A hipofosfatemia ligada ao X é a causa mais comum de raquitismo hereditário, caracterizada pela mutação com perda de função no gene PHEX, levando ao aumento do FGF-23, o que resulta em redução da reabsorção renal de fosfato e da síntese de vitamina D, com consequente hipofosfatemia crônica. O tratamento atual consiste em múltiplas doses diárias de sais de fosfato e análogos da vitamina D ativa. Trata-se de ensaio clínico randomizado fase 2, aberto, realizado nos EUA e Europa, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança do burosumabe (anticorpo monoclonal recombinante que tem como alvo o FGF-23) em crianças (5-12 anos) com hipofosfatemia ligada ao X. Foram incluídos pacientes com diagnóstico por mutação no PHEX (paciente ou familiar direto) ou por FGF 23 >30 pg/mL, com raquitismo ativo nas placas de crescimento e/ou arqueamento do fêmur ou tíbia, estágio de Tanner 1 ou 2, fósforo ≤2,8 mg/dL e altura <p50 para idade. Critérios de exclusão: uso de metabólitos ou análogos da vitamina D nas duas útlimas semanas, uso de suplementos orais de fosfato, hidróxido de alumínio, glicocorticoides sistêmicos ou diuréticos tiazídicos na semana anterior, uso de GH recentemente, uso de calcimiméticos recentemente, nefrocalcinose grau ≥3, hipo ou hipercalcemia, hiperparatireoidismo terciário. Os pacientes foram randomizados para receber burosumab subcutâneo a cada 2 ou 4 semanas, com ajuste de dose de acordo com fósforo sérico (alvo: limite inferior do normal), ao longo de 64 semanas. O tratamento convencional para a hipofosfatemia foi interrompido durante o estudo. Os desfechos primários foram mudança no escore de gravidade de Thacher para raquitismo (avaliado pelo RX de punhos + joelhos; escala vai de 0 =sem raquitismo a 10 = raquitismo grave) e impressão global de mudança radiológica avaliada por escala específica. Os desfechos secundários foram medidas laboratoriais (reabsorção tubular de fosfato, fósforo sérico, 1,25-vitamina D), altura, teste de caminhada de 6 min e avaliação de dor e capacidade funcional por escalas.
Foram randomizadas 26 crianças para cada grupo, 8-9 anos de idade, que vinham em tratamento convencional há ~7 anos, apresentando escore na escala de Thacher de 1,8 (0-4,5).  A dose média de burosumab foi de 1 mg/kg (2/2 sem) e 1,5 mg/kg (4/4 sem). Todos os pacientes completaram o estudo. Ao final das 40 semanas, houve melhora significativa na escala nos 2 grupos: de 1,9 para 0,8 (burosumabe 2/2 sem) e de 1,7 para 1,1 (burosumabe 4/4 sem), persistindo o benefício na semana 64. O benefício foi maior no subgrupo com raquitismo mais grave. Houve também melhora substancial na avaliação radiológica global em 57% no grupo 2/2 sem e 50% no grupo 4/4 sem (no subgrupo com raquitismo grave, quase todos tiveram melhora importante). O uso de burosumab a cada 2 semanas se associou a normalização do fósforo sérico, enquanto que na posologia a cada 4 semanas havia flutuações dos valores, com hipofosfatemia no final dos intervalos de aplicação. Houve melhora na reabsorção tubular de fósforo, aumento da 1,25-vitamina D e redução da fosfatase alcalina em todos. Houve também melhora no escore Z de altura, no teste de caminhada e nas escalas de avaliação de dor e capacidade funcional, com maior benefício nos pacientes com doença mais grave/incapacitante. Os eventos adversos reportados foram frequentes, de intensidade leve a moderada, sendo o mais comum a reação no local da injeção. Não ocorreu morte, interrupção do tratamento ou efeito tóxico dose-limitante. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         O estudo tem a importante limitação de não incluir grupo controle com tratamento convencional, justificado pelos autores pela escassez de evidência e muita variabilidade na sua aplicação. O fato de os pacientes incluídos estarem tratando previamente por cerca de 7 anos e apresentarem raquitismo ativo, que mostrou sinais de melhora rapidamente com o burosumabe, é uma evidência indireta do benefício deste sobre a terapia tradicional. Ensaio de fase 3 comparando burosumab com fosfato oral + vitamina D ativa está em andamento;
·         Não podemos tirar maiores conclusões em termos de efetividade na comparação das duas posologias, exceto que o uso a cada 2 semanas se associou à normalização sustentada da fosfatemia; os demais desfechos foram similares entre as duas posologias;
·         A aplicação quinzenal ou mensal da medicação é uma grande vantagem em comparação ao tratamento atual com múltiplas doses diárias de sais de fosfato/vitamina D, em especial na população pediátrica;
·         Houve grande número de eventos adversos reportados, porém não foram graves e nem levaram à interrupção do tratamento. O benefício gerado parece ser maior que os riscos no tempo de uso do estudo.

Pílula do Clube: O tratamento com burosumabe melhorou a reabsorção tubular de fosfato, os níveis de fósforo sérico, o crescimento linear e a capacidade física e reduziu dor e gravidade do raquitismo em crianças com hipofosfatemia ligada ao X. A posologia a cada 2 semanas mostrou-se melhor na manutenção sustentada dos níveis de fósforo sérico, embora tenha sido similar em todos os demais desfechos.


Discutido no Clube de Revista de 28/05/2018

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