segunda-feira, 4 de julho de 2016

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Gilbert H. Daniels, Kirstine Brown-Frandsen, Peter Kristensen, Johannes F.E. Mann, Michael A. Nauck, Steven E. Nissen, Stuart Pocock, Neil R. Poulter, Lasse S. Ravn, William M. Steinberg, Mette Stockner, Bernard Zinman, Richard M. Bergenstal, and John B. Buse

N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Trata-se de ensaio clínico randomizado cuja hipótese operacional era avaliar se pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular em uso de liraglutida 1,8 mg/dia ou placebo (associados ao tratamento usual) apresentavam risco de desfechos cardiovasculares combinados semelhantes. Para isso, foram randomizados em 410 centros de 32 países pacientes com DM2 e HbA1c > 7,0% com que tivessem > 50 anos com doença cardiovascular (CV) estabelecida (coronariana, cerebral, periférica, IRC estágio > 3 ou IC classe II-III) ou > 60 anos com pelo menos 1 fator de risco cardiovascular (microalbuminúria ou proteinúria, HAS e hipertrofia do VE, disfunção diastólica ou sistólica do VE, índice tornozelo-braquial < 0,9). Os critérios de exclusão eram: DM1, calcitonina ≥ 50 ng/L, uso de agonista do receptor de GLP-1, inibidores da DPP-4 ou pramlintide 3 meses antes, uso de insulina (exceto NPH, longa ação ou pré-misturada) 3 meses antes, descompensação aguda do controle glicêmico, SCA ou AVC 14 dias antes, revascularização planejada, IC classe IV, IRC em diálise, doença hepática avançada, transplantado ou aguardando transplante, neoplasia maligna, e história familiar ou pessoal de NEM2 ou carcinoma medular de tireoide. O desfecho primário era tempo para primeira ocorrência de morte CV, IAM não-fatal e AVC não-fatal. Os desfechos secundários eram tempo para primeira ocorrência de desfechos CV estendidos combinados (morte CV, IAM não-fatal,  AVC não-fatal, revascularização coronariana, hospitalização por angina instável ou insuficiência cardíaca), morte por qualquer causa e componentes individuais dos desfechos CV. Foram também avaliados eventos microvasculares renais e oculares, incidência de neoplasia e de pancreatite (não pré-especificados). O estudo foi planejado para ser de não inferioridade, sendo necessários 8.754 pacientes para observar 611 desfechos primários, assumindo taxa anual de eventos de 1,8% e poder de 95%, com seguimento mínimo de 3,5 anos e máximo de 5 anos. Após a randomização para liraglutide ou placebo, era adicionado qualquer agente antihiperglicemiante se HbA1c > 7,0 por 3 meses (exceto agonistas do receptor de GLP-1). Foram realizadas visitas de seguimento regulares (1, 2, 6 meses, e após a cada 6 meses), e medidas  da HbA1c na randomização, 6, 12 meses, e após anualmente. Pacientes e avaliadores dos desfechos eram cegados para as intervenções.
            9.340 pacientes foram randomizados para liraglutide ou placebo, a maioria deles homens com idade média de 65 anos e HbA1c média de 8,7%. 80% deles tinham doença CV prévia e 65% tinham algum grau de insuficiência renal. A maioria dos pacientes vinha em uso de metformina e sulfoniluréia ou insulina. A medicação antihiperglicemiante mais introduzida no estudo foi insulina, sendo que isso ocorreu mais no grupo placebo (2.018 pacientes vs. 1.336 pacientes no grupo liraglutide). O desfecho primário ocorreu em 13% dos pacientes em uso de liraglutide e em 15% dos pacientes no grupo placebo, com HR 0,87 (0,78-0,97), P=0,01 para superioridade e NNT=66. Também houve benefício de liraglutide na redução de desfecho CV estendido, morte por qualquer causa (NNT=98), morte CV (NNT=104) e IAM não-fatal. Houve menor incidência de eventos microvasculares no grupo liraglutide, às custas da redução de microalbuminúria, além de redução no peso e na HbA1c. No Clube de Revista foram assinalados os seguintes apontamentos:
·         A análise estatística foi intention to treat e por protocolo, como previsto por ser um estudo de não inferioridade, não havendo diferença nos resultados;
·         Na análise multivariada, houve uma tendência a maior benefício em pacientes com DCE < 60 e com doença cardiovascular estabelecida (provavelmente pela menor representatividade dos grupos sem doença cardiovascular e com função renal normal nesse estudo).
·         Como esperado, houve maior incidência de sintomas gastrointestinais com liraglutide; embora não tenha ocorrido aumento significativo na ocorrência de neoplasia de pâncreas, mais casos desta neoplasia ocorreram no grupo liraglutide;
·         O principal viés desse estudo é que ele foi patrocinado pela indústria farmacêutica (que fazia parte do comitê de aferição dos desfechos). No entanto, como os desfechos eram objetivos e cegados, esse viés parece estar controlado.

Pílula do clube: Em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular, o uso de liraglutide, associado ao tratamento usual com metformina, sulfoniluréias e insulina, reduz a taxa eventos CV maiores quando comparado ao placebo.


Discutido no Clube de Revista de 20/06/2016.

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