Role of Vitamin E for Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial

Fernando Bril, Diane M. Biernacki, Srilaxmi Kalavalapalli, Romina Lomonaco, Sreevidya K. Subbarayan, Jinping Lai, Fermin Tio, Amitabh Suman, Beverly K. Orsak, Joan Hecht and Kenneth Cusi

Diabetes Care 2019, 42(8):1481-1488.

https://care.diabetesjournals.org/content/early/2019/05/10/dc19-0167

Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, realizado de julho de 2010 a setembro de 2016, com objetivo de avaliar a segurança e a eficácia da vitamina E, isoladamente ou em combinação com a pioglitazona, em pacientes com NASH e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2). Foram incluídos pacientes com DM2 e NASH confirmado com biópsia, e os critérios de exclusão foram os seguintes: uso de drogas capazes de interferir nos resultados do estudo (tiazolidinedionas, agonistas do GLP-1, inibidores do SGLT2, vitamina E, medicamentos sabidamente causadores de esteatose hepática), pacientes portadores de hepatopatia de outra etiologia ou com elevação de transaminares ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade, com diabetes tipo 1 e/ou com doença cardíaca, pulmonar ou renal grave. Após avaliação clínica e laboratorial basal, os indivíduos foram randomizados em três grupos (1:1:1) para receber (1) vitamina E 800 mg/dia mais placebo, (2) vitamina E 800 mg/dia mais pioglitazona 45 mg/dia e (3) placebo de ambos. O desfecho primário foi a redução no escore NAS (escore de atividade) em ≥ 2 pontos, em duas categorias diferentes, sem qualquer agravamento da fibrose, após 18 meses de tratamento. Os desfechos secundários avaliados foram resolução do NASH, a melhora individual dos parâmetros contidos nos escores histológicos e a melhora no SAF escore (escore de esteatose, atividade e fibrose). Os desfechos adicionais incluíam avaliação metabólica, a gordura corporal total, a espectroscopia de prótons e o TOTG 75g. Os pacientes foram avaliados mensalmente nos primeiros quatro meses e, então, a cada dois meses; a cada visita, eram revisadas as glicemias capilares, os exames laboratoriais de segurança do tratamento, a presença de eventos adversos e a adesão. Após 18 meses de tratamento, foram repetidas a biópsia hepática, a avaliação da gordura corporal e a espectroscopia de prótons por RNM. Todas as biópsias hepáticas foram analisadas por dois patologistas experientes e cegados. A análise foi por intenção de tratar, sendo realizada imputação múltipla de parâmetros histológicos faltantes ao final do estudo. Como foram realizadas duas comparações primárias, valores de P < 0,025 foram considerados com significância estatística.

Foram incluídos 105 pacientes no estudo: 32 no grupo placebo, 36 no grupo da vitamina E, 37 no grupo da terapia combinada com pioglitazona e vitamina E. As características clínicas basais foram semelhantes nos três grupos, incluindo o perfil glicêmico, o perfil lipídico, as medicações e a gravidade da doença hepática. A proporção de pacientes que alcançou o desfecho primário em 18 meses foi maior no grupo que recebeu a terapia combinada com pioglitazona e vitamina E vs. placebo (54% vs. 19%, P = 0,003), o que não foi observado no grupo que recebeu somente vitamina E (31% vs.19%, P = 0,26). Quanto aos desfechos histológicos, somente o grupo da terapia combinada apresentou resolução do NASH em comparação ao placebo (43% vs. 12%, P = 0,005), sem diferença no grupo da vitamina E (33% vs. 12%, P = 0,04). Ambos os grupos apresentaram melhora da esteatose (P < 0,001 e P = 0,018 na terapia combinada e no grupo da vitamina E, respectivamente); por outro lado, a inflamação, a balonização e o escore SAF apresentaram melhora somente no grupo da terapia combinada (P = 0,018, P = 0,022 e P = 0,011, respectivamente) em relação ao grupo placebo, e nenhuma foi efetiva em relação à melhora da fibrose. No que diz respeito aos desfechos adicionais, os pacientes que receberam vitamina E associada a pioglitazona apresentaram maior ganho de peso (0,8 ± 4,7 kg no grupo placebo vs. 5,7 ± 5,4 kg no grupo da terapia combinada, P < 0,001), além de redução da hemoglobina glicada, o que não foi observado no grupo que recebeu somente vitamina E. Houve discreta melhora no HDL (P = 0,009) nos pacientes do tratamento combinado, sem diferença no restante do perfil lipídico, glicemia de jejum e no controle pressórico. Ambos os braços apresentaram redução significativa das transaminases, assim como redução no conteúdo de triglicerídeos intra-hepáticos na espectroscopia de prótons na RNM após 18 meses de tratamento. Quanto aos efeitos adversos, além do ganho de peso, o grupo em terapia combinada apresentou maior frequência de edema de membros inferiores e de episódios de hipoglicemia. Ocorreram quatro mortes, duas em cada grupo: AVE isquêmico e hemorrágico no da vitamina E isolada, síndrome coronariana aguda e morte súbita no da vitamina E associada à Pioglitazona. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes aspectos:

·      A vitamina E foi associada a benefício histológico somente quando associada à pioglitazona em pacientes com DM2 e NASH;

·      Não foram avaliados desfechos clínicos relacionados a NASH;

·      Os resultados foram semelhantes aos estudos prévios que avaliaram a pioglitazona em pacientes com diabetes ou pré-diabetes, sugerindo uma menor influência da Vitamina E na melhora histológica nesses casos, bem como a necessidade de um grupo comparativo em monoterapia com pioglitazona;

·      Insuficiência cardíaca congestiva não foi listada nos eventos adversos do presente estudo.

Pílula do Clube: a vitamina E em monoterapia não foi associada à melhora da histologia hepática em pacientes com DM2 e NASH. No entanto, a terapia combinada com pioglitazona demonstrou benefício histológico nesse grupo de pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 26/08/2019.