segunda-feira, 30 de setembro de 2019

An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes


Kevan C. Herold, Brian N. Bundy, S. Alice Long, Jeffrey A. Bluestone, Linda A. DiMeglio, Matthew J. Dufort, Stephen E. Gitelman, Peter A. Gottlieb, Jeffrey P. Krischer, Peter S. Linsley, Jennifer B. Marks, Wayne Moore, Antoinette Moran, Henry Rodriguez, William E. Russell, Desmond Schatz, Jay S. Skyler, Eva Tsalikian, Diane K. Wherrett, Anette-Gabriele Ziegler, and Carla J. Greenbaum, for the Type 1 Diabetes TrialNet Study Group

N Engl J Med 2019, 381:603-613

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que buscou determinar se o anticorpo monoclonal anti-CD3, Teplizumab, pode ajudar a prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 (DM1) em indivíduos com risco elevado de desenvolver a doença. Eram elegíveis parentes não diabéticos de pacientes com DM1 e que tinham pelo menos 8 anos de idade no momento da randomização e com alto risco de desenvolvimento de diabetes: ter dois ou mais autoanticorpos relacionados ao diabetes detectados em duas amostras obtidas dentro de 6 meses antes da randomização e evidências de disglicemia durante um teste oral de tolerância à glicose. Pessoas com outras histórias médicas clinicamente importantes, ou laboratoriais anormais foram excluídas. Os indivíduos foram randomizados para receber um curso ambulatorial de 14 dias de Teplizumab ou solução salina, administrados por via intravenosa - dose de 51 μg/m2 de superfície corporal (SC) no dia 0, 103 μg/m2 de SC no dia 1, 207 μg/m2 de SC no dia 2 e 413 μg/m2 de SC no dia 3, seguido por uma dose de 826 μg/m2 de SC em cada um dos dias 4 a 13. O desfecho primário foi o tempo decorrido desde a randomização até o diagnóstico clínico de diabetes, determinado com o uso de critérios da American Diabetes Association. Testes de tolerância oral à glicose (TTOG) foram realizados 3 e 6 meses após as infusões e a cada 6 meses a partir de então.  Níveis de glicose aleatórios foram avaliados em intervalos de 3 meses, e um TTOG foi realizado se o nível de glicose aleatória foi superior a 200 mg/dL em associação com sintomas de diabetes.
Dos 112 participantes potenciais que foram selecionados para elegibilidade, 76 foram submetidos a randomização - 44 para o grupo de Teplizumab e 32 para o grupo placebo. A maioria dos participantes (55 [72%]) eram crianças (<18 anos), a maioria era branca e mais da metade eram irmãos de pacientes com DM1. Todos os participantes eram positivos para pelo menos dois autoanticorpos e 71% eram positivos para três ou mais. No total, 93% dos participantes do grupo do Teplizumab (41 de 44) e 88% dos participantes do grupo placebo (28 de 32) completaram o curso de 14 dias do agente de teste designado. A mediana da duração do acompanhamento foi de 745 dias (variação de 74 a 2683) e a duração do acompanhamento foi superior a 3 anos em 57 participantes (75%). DM1 foi diagnosticado em 42 participantes (55%) e o Teplizumab retardou o tempo para o diagnóstico de DM1: 19 (43%) dos 44 participantes que receberam Teplizumab e 23 (72%) dos 32 participantes que receberam placebo apresentaram DM1. A mediana do tempo para o diagnóstico foi de 48,4 meses no grupo do Teplizumab e de 24,4 meses no grupo do placebo (HR 0,41; IC95% 0,22 a 0,78; P=0,006). A porcentagem de participantes com progressão para DM1 na população geral do estudo foi maior no primeiro ano após a entrada no estudo (17 dos 42 participantes com progressão, 40%) do que nos anos seguintes. O maior efeito do tratamento com Teplizumab foi encontrado no primeiro ano: o diabetes foi diagnosticado em apenas 3 dos 44 participantes (7%) no grupo do Teplizumab, em contraste com 14 dos 32 participantes (44%) no grupo placebo. Em relação aos efeitos colaterais, o uso de Teplizumab foi associado a diminuição de linfócitos com nadir no dia 5 (redução de 72,3%). As taxas de infecção foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Outros efeitos adversos observados foram: erupção cutânea e possível reativação de infecções virais (CMV, EBV). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         Devido às taxas de inclusão mais lentas do que o esperado, o protocolo original (que exigia a inclusão de 144 participantes) foi revisado para detectar 60% (anteriormente 50%) menor risco no grupo do Teplizumab do que no grupo placebo;
·         O processo de randomização resultou em números desiguais de participantes nos grupos de tratamento, talvez por causa do pequeno número de participantes inscritos (<4) em alguns locais de estudo, estratificação aleatória ou outros fatores pouco claros;
·         O medicamento foi administrado em apenas um curso, não sabemos, portanto, se a dosagem repetida pode proporcionar benefícios adicionais.

Pílula do Clube: Um tratamento de duas semanas com Teplizumab retardou o diagnóstico de DM1 clínico em indivíduos de alto risco para desenvolvimento desta doença.

Discutido no Clube de Revista de 19/08/2019

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