Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease

R.S. Douglas, G.J. Kahaly, A. Patel, S. Sile, E.H.Z. Thompson, R. Perdok, J.C. Fleming, B.T. Fowler, C. Marcocci, M. Marinò, A. Antonelli, R. Dailey, G.J. Harris, A. Eckstein, J. Schiffman, R. Tang, C. Nelson, M. Salvi,  S. Wester, J.W. Sherman, T. Vescio, R.J. Holt, and T.J. Smith

N Engl J Med 2020, 382(4):341-352.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910434

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, que avaliou a eficácia e a segurança do teprotumumabe, em comparação ao placebo, no tratamento da oftalmopatia associada à doença de Graves em atividade em 24 semanas. Foram incluídos adultos (18-80 anos) com oftalmopatia moderada a severa, em atividade e sem tratamento prévio, que apresentassem ≥1 das características a seguir: retração palpebral ≥ 2 mm, envolvimento moderado a severo de partes moles, proptose ≥ 3 mm acima da normalidade para raça e sexo, diplopia periódica ou constante, CAS (Clinical Activity Score) ≥ 4 e início dos sintomas dentro dos 9 meses antes do recrutamento. Pacientes com acometimento do nervo óptico, portadores de doença inflamatória intestinal, de diátese hemorrágica, de malignidade, de HIV e/ou hepatites virais foram excluídos.

Após recrutamento, os pacientes foram randomizados (1:1) para receber teprotumumabe ou placebo uma vez a cada três semanas durante 21 semanas, totalizando 8 infusões. A dose administrada de teprotumumabe foi de 10 mg/Kg na primeira infusão e de 20 mg/Kg nas infusões subsequentes. A última avaliação clínica foi realizada na 24ª semana. Os pacientes, os investigadores e a equipe foram cegados, e a exoftalmometria foi realizada com o mesmo exoftalmômetro de Hertel e pelo mesmo avaliador em cada centro.

O desfecho primário foi a resposta da proptose, caracterizada por redução da proptose em ≥ 2 mm em relação ao basal, sem que houvesse aumento de ≥ 2 mm no olho contralateral, em 24 semanas. Os desfechos secundários incluíam resposta geral (redução de ≥ 2 pontos no CAS e de ≥ 2 mm na proptose), redução do CAS para 0 ou 1, variação na proptose (mm), no grau de diplopia (conforme Gorman Diplopia Score) e na escala de qualidade de vida (GO-QOL). Foram avaliados desfechos de segurança com destaque para eventos adversos de maior interesse, como reações relacionadas à infusão, hiperglicemia, espasmo muscular, diarreia e alterações auditivas. Em um único centro nos EUA, 6 pacientes foram submetidos a exame de imagem da órbita antes e depois do tratamento com objetivo de avaliar o efeito nos tecidos extraorbitários. A análise foi por intenção de tratar.

Foram randomizados 83 pacientes, 41 para o grupo do teprotumumabe e 42 para o grupo placebo; destes, 39 e 40 completaram o estudo, respectivamente. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes, com média de idade de 50 anos, sendo a maioria do sexo feminino (70%), da raça branca (87%) e não fumante (80%); apresentavam proptose de aproximadamente 23 mm, CAS de 5,0 e função tireoidiana com valores médios dentro da normalidade.

Na 24ª semana, a resposta da proptose foi observada em 83% e 10% dos pacientes que receberam teprotumumabe e placebo, respectivamente (diferença de 73 [59 a 88], IC95%, P < 0,001). A significância estatística foi mantida na análise por protocolo. Todos os desfechos secundários foram melhores no grupo do teprotumumabe em relação ao placebo, incluindo a resposta geral (78% vs. 7%, P < 0,001), o CAS de 0 ou 1 (59% vs. 21%), a proptose (-2,82 vs. -0,54 mm, P < 0,001), a diplopia (68% vs. 29%, P < 0,001) e a escala GO-QOL (13,79 vs. 4,43 pontos, P < 0,001). Com exceção da escala GO-QOL, a melhora de todos dos desfechos foi observada logo no início do tratamento, na 6ª semana, sustentando-se até a 24ª semana. Nos pacientes que foram avaliados com exame de imagem (N = 6), houve redução tanto do volume total da musculatura extraocular (35%) quanto do volume de tecido adiposo (17%).  Os eventos adversos foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, e os especial interesse ocorreram em < 5% dos pacientes de cada grupo. No grupo do teprotumumabe, dois pacientes apresentaram evento adverso grave e somente um dos eventos foi atribuído à medicação (reação durante a infusão), levando à descontinuação do tratamento. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Embora os resultados sejam robustos, ressalta-se a necessidade de comparação da droga com glicocorticoide que, além de ser o tratamento de primeira linha, tem custo expressivamente menor;

·         É necessária a avaliação do tratamento em longo prazo, com ênfase na durabilidade do efeito e nos eventos adversos;

·         O benefício do teprotumumabe em pacientes com orbitopatia leve em atividade ainda não foi estudado.

Pílula do Clube: O teprotumumabe, em concordância com estudo prévio de fase II, foi superior ao placebo na redução da proptose e na melhora do CAS, da diplopia e da qualidade de vida de pacientes com doença de Graves e oftalmopatia moderada a severa em atividade, com efeito rápido e sustentado no período de 24 semanas. No entanto, são necessários estudos que o comparem com o tratamento de primeira linha dessa condição.

Discutido no Clube de Revista de 27/05/2020.