Comentário do Clube de Revista de 18/11/2013

Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy

Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, Leehey DJ, McCullough PA, O'Connor T, Palevsky PM, Reilly RF, Seliger SL, Warren SR, Watnick S, Peduzzi P, Guarino P; VA NEPHRON-D Investigators

N Engl J Med 2013, 369:1892-903

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1303154

            Este ECR duplo cego e multicêntrico teve como objetivo testar a eficácia da combinação de losartan com lisinopril comparado com o tratamento com losartan em monoterapia na redução de eventos cardiovasculares e renais em pacientes com nefropatia diabética. Para isto, foram incluídos pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, taxa de filtração glomerular entre 30 e 89,9 e índice albuminúria/creatininúria maior que 300 mg/g e excluídos aqueles com nefropatia não diabética, níveis de potássio superiores a 5,5, impossibilidade de suspensão de medicamentos que levassem a hipercalemia, além de tratamento atual com poliestireno sulfonato de sódio. Após assinatura do termo de consentimento, foram suspensas as drogas bloqueadoras do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e prescrito losartan na dose de 50 mg/dia com aumento posterior para 100 mg/dia se níveis de K+ se mantivessem inferiores a 5,5 e não ocorresse aumento maior de 30% da creatinina basal. Depois de 30 dias de uso desta droga na dose de 100 mg, se deu a randomização estratificada para associação de placebo ou lisinopril 10 mg/dia, com aumento de dose para 20 mg/dia e 40 mg/dia a cada 2 semanas se níveis de K+ e creatinina permitissem. Após a dose de manutenção, foi realizada avaliação a cada 3 meses com alvos de pressão arterial e K+ estabelecidos previamente. Foram randomizados 1.448 indivíduos, com índice albuminúria/creatininúria no basal de 862 e 842 mg/g nos dois grupos. Em outubro de 2012, o estudo foi interrompido por questões de segurança e por poder < 5% para detectar efeito do tratamento no desfecho primário. Não houve diferença entre os dois grupos no desfecho primário estudado (HR 0,88; IC95% 0,70-1,12; P = 0,30) que foi a combinação de redução da TFG com doença renal em estágio terminal e morte, assim como com o desfecho secundário estudado (HR 0,78; IC95% 0,58-1,05; P = 0,10) que foi o composto dos componentes do desfecho primário sem as mortes. Quando analisados os itens isolados do desfecho primário, também não houve diferença entre os grupos, nas taxas de IAM, ICC, AVC ou combinado destes. Quanto aos desfechos de segurança, houve maior risco de hipercalemia (HR 2,8; IC95% 1,8-4,3; P < 0,01) e insuficiência renal aguda (HR 1,7; IC95% 1,3-2,2; P < 0,01) no grupo de associação do losartan com lisinopril. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Neste estudo, diferentemente dos anteriores com propósitos semelhantes, os pacientes possuíam albuminúria significativa (em torno de 800 mg/g), justamente o grupo no qual teoricamente se haveria maior benefício em realizar duplo bloqueio do SRAA;
• Apesar de redução maior da albuminúria o grupo de duplo bloqueio não apresentou diminuição de eventos e aumentou a chance de desenvolver efeitos adversos (IRA e hipercalemia).

Pílula do Clube: O duplo bloqueio do SRAA em pacientes com nefropatia diabética leva a aumento do risco de eventos adversos (hipercalemia e IRA) sem trazer benefício em eventos clínicos (cardiovasculares ou renais).