Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial

Kathleen M Dungan, Santiago Tofé Povedano, Thomas Forst, José G González González, Charles Atisso, Whitney Sealls, Jessie L Fahrbach

Lancet 2014, 384 (9951): 1349-1357.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60976-4/abstract

Trata-se de ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico, de não-inferioridade, comparando o uso do análogo do GLP-1 de administração semanal dulaglutida vs o análogo do GLP-1 diário liraglutida no tratamento de diabetes tipo 2 (DM2) por 26 semanas em pacientes já tratados com metformina. Foram critérios de inclusão: DM2 e hemoglobina glicada (HbA1c) ≥7% e ≤10%, idade ≥18 anos, IMC≤45 kg/m² e em dose estável de metformina (≥1500 mg/dia por 3 meses). Foram excluídos os pacientes que utilizavam outros antidiabéticos, que tinham creatinina ≥1,5 mg/dl para homens ou ≥1,4 mg/dl para mulheres, taxa de filtração glomerular <60 ml/min ou história de pancreatite ou evento cardiovascular recente. O desfecho de eficácia primário era a mudança da HbA1c do basal para a semana 26. Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1C <7% ou ≤6.5%, mudança na glicemia de jejum, perfis de automonitorização de glicemia capilar em 7 momentos, peso, IMC, função da célula beta e qualidade de vida. Foram randomizados 599 pacientes, 299 para dulaglutida e 300 para liraglutida. Os pacientes randomizados para receber dulaglutida eram tratados com a dose de 1,5 mg por semana; os pacientes alocados para receber liraglutida eram tratados com doses progressivamente maiores até atingir a 1,8 mg/dia. Ao final do estudo, a redução da HbA1c alcançada com dulaglutida foi não-inferior àquela atingida pelo liraglutida (diferença entre os grupos de -0,06% IC95% -0,19 a 0,07; P<0,0001). Sessenta e oito porcento dos pacientes no grupo do dulaglutida e do liraglutida atingiram HbA1c<7%. Houve redução de 2,9 ± 0.22 kg nos pacientes tratados com dulaglutida vs. 3,6 ± 0.22 kg naqueles tratados com liraglutida (P=0,011). Dois porcento dos pacientes no grupo da dulaglutida e 4% no grupo da liraglutida tiveram eventos adversos sérios. Sessenta e três porcento dos pacientes em ambos os grupos atingiram HbA1c<7% sem náuseas ou vômitos persistentes. Hipoglicemia ocorreu em 9% dos pacientes no grupo da dulaglutida e em 6% no grupo da liraglutida. Não ocorreram casos de pancreatite ou câncer de pâncreas. A aderência foi semelhante entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O desenho do estudo poderia ter sido cegado, mas os autores justificaram a incapacidade de cegar os participantes por não haver canetas de liraglutida versão placebo no mercado, argumento que não é suficientemente forte;

·         O grau de adesão dos pacientes foi o mesmo apesar do fármaco em teste, dulaglutida, apresentar intuitivamente mais facilidade de uso pelo fato de ser administrada uma vez por semana. A suposta vantagem posológica não se mostrou, portanto, mais eficaz na melhora da aderência ao tratamento;

·         O grupo tratado com dulaglutida perdeu menos peso que o grupo da liraglutida. A perda de peso é uma vantagem importante dessa classe de fármacos, fato que deve ser levado em conta na escolha do representante a ser prescrito;

·         O tempo curto de estudo não permite avaliar com precisão os possíveis efeitos adversos de longo prazo (câncer ou eventos cardiovasculares);

·         Apesar da dulaglutida ser o primeiro análogo do GLP-1 de longa ação que se demonstrou não-inferior à liraglutida, a margem de não-inferioridade aplicada no estudo foi mais ampla do que a aplicada em estudos similares feitos com outros análogos de longa ação;

·         A dulaglutida será mais cara, porém reduz HbA1c na mesma intensidade, tem o mesmo perfil de efeitos colaterais e o mesmo grau de aderência dos pacientes em relação à liraglutida, que além disso exibe perfil de perda de peso superior. O custo maior não parece se justificar com base nas evidências atuais.

Pílula do clube: em pacientes com DM2 inadequadamente tratados com metformina, a adição de dulaglutida foi não inferior à adição de liraglutida em relação ao controle glicêmico e ao perfil de efeitos adversos. Além disso, não houve diferença no grau de adesão, apesar da administração semanal do novo medicamento.

Discutido no Clube de Revista de 18/04/2016.