Coadministration of Canagliflozin and Phentermine for Weight Management in Overweight and Obese Individuals without Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, Frustaci ME, Fung A, Vercruysse F, Erondu N.

Diabetes Care 2017, 40(5):632-639.

http://care.diabetesjournals.org/content/40/5/632.long

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, conduzido em 18 centros nos Estados Unidos, que avaliou a eficácia e a segurança da coadministração de canagliflozina com fentermina em indivíduos com sobrepeso ou obesos e sem diabetes. Foram incluídos pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus com IMC ≥30 e ≤50 kg/m² ou um IMC ≥27 e ≤50 kg/m² com hipertensão e/ou dislipidemia. Os critérios de exclusão foram história de obesidade de causa secundária, hemoglobina glicada ≥ 6,5, diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, história de transtorno alimentar, glaucoma, taxa de filtração glomerular estimada < 70 ml/min/1,73m², hipertrigliceridemia ≥ 600 mg/dL, lipoaspiração ou tratamento com medicamentos emagrecedores, antipsicóticos, corticosteróides, agentes antihiperglicêmicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina nos últimos 3 meses ou uso de inibidores da MAO nos últimos 14 dias. Inicialmente os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 4 semanas, em que receberam instruções padronizadas para implementar um programa de perda de peso não farmacológico que incluía uma dieta individualizada com restrição calórica de 600 kcal e 150 minutos de exercício físico por semana. Os pacientes foram randomizados para receber placebo, canagliflozina, fentermina ou a coadministração de canagliflozina com fentermina (cana/fen) e o estudo teve duração de 26 semanas. O desfecho primário foi o percentual de mudança no peso em relação ao início do estudo com cana/fen versus placebo na semana 26. Desfechos secundários foram a proporção de pacientes que perderam ≥5% do peso e a mudança absoluta em relação ao início do estudo do peso e da pressão sistólica.

Foram randomizados 82 pacientes no grupo placebo, 84 pacientes no grupo da canagliflozina, 85 pacientes no grupo da fentermina e 83 pacientes no grupo da cana/fen, sendo que 69% destes terminaram o estudo. A maioria dos pacientes eram brancos e do sexo feminino. A idade média foi de 45,7 anos, o peso médio foi de 102,9 kg e o IMC médio de 37,3 kg/m². A mudança percentual de peso foi expressa através da média dos quadrados mínimos e atingiu -0,6, -1,9, -4,1 e -7,5% nos grupos placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. A mudança absoluta no peso foi de -0,6, -1,9, -4,1 e -7,3 kg, respectivamente. A perda percentual de peso com cana/fen foi estatisticamente superior em relação ao placebo, sendo de -6,9%. A redução absoluta foi de -6,7 kg. A perda de peso com a associação continuou até a semana 26 sem apresentar um platô. Uma proporção maior de participantes atingiu a perda de ≥5% com cana/fen versus placebo (66,7 vs 17,5%; odds ratio 10,2, P<0,0001). Aproximadamente 18% da perda de peso com cana/fen foi atribuída à canagliflozina, ~50% à fentermina e 32% à interação da canagliflozina com a fentermina. Houve redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica com a cana/fen versus placebo (-4,2 mmHg, P=0,015). Houve um aumento de 3,5 batimentos cardíacos por minuto no grupo da cana/fen. Não houve alteração significativa nos níveis de lipídeos. A incidência global de efeitos adversos foi de 57,3, 59,5, 54,1 e 66,3% com placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. Houve uma maior incidência de efeitos adversos que levaram à saída do estudo no grupo da canagliflozina. A incidência de infecções genitais micóticas femininas foi de 10,3 e 7,2% nos grupos canagliflozina e cana/fen, respectivamente, versus nenhum evento nos grupos placebo e fentermina. A incidência de infecções do trato urinário em geral foi baixa, sendo numericamente maior nos grupos da canagliflozina e cana/fen. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os autores não caracterizam no corpo do texto quais as doses administradas de cada medicação. Apesar de serem citadas no resumo do artigo, é essencial descrever com clareza a intervenção proposta;

·         Apesar de fentermina estar contraindicada em bula para pacientes com doença cardiovascular e hipertensão (mesmo que leve), os autores limitaram os critérios de exclusão aos pacientes que tiveram doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, o que deixa espaço para que pacientes com doença cardiovascular estável possam ter sido randomizados. Além disso, hipertensão era permitida como critério de inclusão;

·         O período de run-in pode ter filtrado para fora do estudo aqueles pacientes predispostos a uma menor adesão terapêutica, permanecendo, portanto, apenas aqueles com maior potencial de resposta à intervenção;

·         O tempo de tratamento foi curto, não se podendo avaliar se houve reganho de peso nos grupos;

·         O uso da canagliflozina isoladamente teve uma perda desprezível de peso;

·         Chama atenção a redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica nos grupos que receberam fentermina, sendo que geralmente o aumento dos níveis pressóricos é esperada com o uso dessa medicação;

·         Os autores aventam que possa existir um efeito sinérgico para a perda de peso com a combinação cana/fen, sem, no entanto, especular com profundidade quais podem ser os mecanismos implicados nesse sinergismo.

Pílula do clube: o uso a curto prazo da combinação cana/fen esteve associada a uma perda de peso significativa em relação ao placebo, sem haver dados disponíveis a longo prazo para avaliar se há reganho de peso. No momento, não existem evidências para o uso de canagliflozina em monoterapia com o objetivo de emagrecimento.

Discutido no Clube de Revista de 22/05/2017.