Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis

Nathan Kuppermann, Simona Ghetti, Jeff E. Schunk, Michael J. Stoner, Arleta Rewers, Julie K.  McManemy, Sage R. Myers, Lise E. Nigrovic, Aris Garro, Kathleen M. Brown, Kimberly S. Quayle, Jennifer L. Trainor, Leah Tzimenatos, Jonathan E. Bennett, Andrew D. DePiero, Maria Y. Kwok, Clinton S. Perry III, Cody S. Olsen, T. Charles Casper, J. Michael Dean, and Nicole S. Glaser for the PECARN DKA FLUID Study Group.

N Engl J Med 2018; 378:2275-2287

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716816

            A cetoacidose diabética (CAD) em crianças pode ocasionar edema cerebral, complicação rara, porém grave, com mortalidade elevada. Estudos prévios relacionaram reposição volêmica rápida com risco de edema cerebral, mas o desenho experimental era questionável. Este estudo teve por objetivo  investigar se a velocidade de infusão de fluido endovenoso e sua concentração interferem no desenvolvimento de edema cerebral em pacientes pediátricos com CAD. Trata-se de ECR fatorial 2x2, multicêntrico, realizado nos EUA. Os participantes tinham de 0 a 18 anos e CAD (glicemia > 300 mg/dL e pH < 7,25 OU bicarbonato < 15 mmol/L). Foram excluídos pacientes com comprometimento neurológico prévio, uso de drogas neurotóxicas ou ilícitas, gestantes, pacientes já em tratamento da CAD no momento da abordagem e pacientes com escala de coma de Glasgow (GCS) admissional < 11. Os pacientes foram randomizados para: A1 – infusão inicial de bolus padrão (20 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 10% com reposição desse déficit com SF 0,45% em 36 horas; A2 – infusão inicial de bolus padrão (20 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 10% com reposição desse déficit com SF 0,9% em 36 horas; B1 - infusão inicial de bolus padrão (10 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 5% com reposição desse déficit com SF 0,45% em 48 horas; B2 - infusão inicial de bolus padrão (10 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 5% com reposição desse déficit com SF 0,9% em 48 horas. Todos os tratamentos complementares foram idênticos nos 4 grupos. Os pacientes e seus responsáveis foram cegados para o tratamento, mas a equipe assistente não, uma vez que a terapia influenciava nas decisões terapêuticas. O desfecho primário foi deterioração do estado neurológico (GCS<14) em qualquer hora nas primeiras 24 horas. Os secundários foram teste de memória curta (Digit Span) nas 24 horas iniciais e lesão cerebral clínica durante a CAD e teste de memória contextual e de QI 2 a 4 meses após alta hospitalar.

Foram randomizados 1.389 casos de CAD em 1.255 pacientes, entre 2011 e 2016. Não houve diferença no desfecho primário (GCS < 14) entre grupos estudados: A1 3,0%; A2 3,2%; B1 3,3% e B2 4,7%, nem na comparação de infusão rápida vs. lenta (P=0,34), tampouco na comparação de concentrações 0,45% vs. 0,9% (P=0,43). Também não houve diferença na incidência de eventos adversos conforme os tratamentos. Houve 1 óbito numa criança de 5 anos que estava no grupo A1, porém não foi encontrada relação do evento com o tratamento utilizado. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo foi bem desenhado e é a melhor evidência disponível sobre essa questão;

·         O fato do estudo ter sido realizado em centros terciários e ter excluído um grande número de pacientes encaminhados para esses centros pode ter ocasionado um viés de seleção;

·         Foram observadas discrepâncias importantes entre o registro do estudo e a publicação (no registro o desfecho primário era edema cerebral avaliado por RNM);

·         Uma limitação do estudo foi a escolha da escala de coma de Glasgow como desfecho substituto de edema cerebral, já que pela raridade do evento clínico provavelmente seria necessária uma amostra muito maior de pacientes.

·         Dos efeitos adversos, mesmo não havendo significância estatística, houve maior número de eventos sérios (desordens do SNC e nutricionais, por ex.) nos grupos que receberam infusão lenta.

Pílula do Clube: apesar das limitações citadas acima, este estudo é a melhor evidência de que o uso de reposição volêmica em pacientes com CAD é segura, independente da concentração ou velocidade de infusão.

Discutido no clube de revista do dia 30/07/2018.