quarta-feira, 12 de setembro de 2018

Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study


Antonios Douros, Sophie Dell’Aniello, Oriana Hoi Yun Yu, Kristian B Filion, Laurent Azoulay, Samy Suissa.

BMJ. 2018 Jul 18;362:k2693.

            O objetivo deste estudo de base populacional foi avaliar se o uso de sulfoniluréias, como 2ª opção, após metformina, está associado a riscos aumentados de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi), morte cardiovascular, mortalidade por todas as causas e hipoglicemia grave em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), em comparação com a continuação da monoterapia com metformina. Como fonte de dados foi utilizada o UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), um grande banco de dados de atenção primária, vinculado às Estatísticas de Episódios Hospitalares (HES) e ao Office for National Statistics (ONS), que contempla os certificados eletrônicos de óbito de todos os residentes do Reino Unido. Inicialmente, foi formada uma coorte base de pacientes recém-tratados com metformina em monoterapia para DM2 entre 1º de abril de 1998 e 31 de março de 2013, com acompanhamento até 31 de março de 2014. A coorte do estudo foi formada por todos os indivíduos da coorte base de iniciantes de metformina que subsequentemente adicionaram ou mudaram para uma sulfoniluréia. Para cada paciente que adicionou ou mudou para sulfoniluréia, foi identificado um paciente de referência que permaneceu em uso de metformina em monoterapia pelo “prevalent new-user design”, ambos tendo o mesmo número de prescrições prévias de metformina. Além disso, os indivíduos expostos e de referência foram pareados pelo nível de hemoglobina A1c (≤ 7%, 7,1- 8%,> 8% ou desconhecido) e também pelo high-dimensional propensity score que levou em consideração inúmeras variáveis.
O seguimento médio foi de 1,1 (DP 1,4) anos, gerando um total de 244.150 pacientes-ano. Comparado com o uso de metformina em monoterapia, adicionar ou mudar para sulfoniluréias foi associado com um aumento do risco de IAM (7,8 vs. 6,2 por 1000 pessoas ano - RR 1,26 IC95% 1,01-1,56), todas as causas de mortalidade (27,3 vs. 21,5 - RR 1,28 IC95% 1,15 a 1,44) e hipoglicemia grave (5,5 vs. 0,7 - RR 7,60 IC95% 4,64 a 12,44). Houve também uma tendência para o aumento dos riscos de AVEi (6,7 vs. 5,5 - RR 1,24 IC95% 0,99 a 1,56) e morte cardiovascular (9,4 vs. 8,1 - RR 1,18 IC95% 0,98-1,43). Comparando separadamente a adição e mudança para sulfoniluréias, sugeriu-se que o aumento do risco foi impulsionado pela mudança e não pela adição para IAM, morte cardiovascular e todas as causas de mortalidade. As análises baseadas em diferentes durações de uso produziram estimativas mais altas para todos os cinco resultados por períodos mais curtos de uso e, especialmente, para a categoria de ≤ 3 meses. A classificação de sulfoniluréias com base em propriedades farmacológicas [Drogas pâncreas-não-específicas e de ação prolongada (gliburida e glimepirida) VS Drogas pâncreas-específicas, de ação curta (gliclazida, glipizida e tolbutamida)] forneceu estimativas similares para os dois grupos. Não houve diferença do risco entre pacientes que receberam sulfoniluréias e metformina em relação ao desfecho de controle negativo de retinopatia diabética. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         Por ser um estudo observacional existe o potencial para confusões residuais;
·         Uma vez que o uso de metformina é contraindicado em pacientes com doença renal grave, por exemplo, não podemos excluir que tal condição levando à interrupção da metformina e mudança para sulfoniluréias também possa explicar os riscos aumentados observados;
·         O aumento de risco para os desfechos com o uso de sulfoniluréias por períodos mais curtos (especialmente ≤ 3 meses) não nos pareceu ter explicação plausível e fala contra um efeito do medicamento.

Pílula do Clube: Este estudo mostrou um risco aumentado de IAM, mortalidade por todas as causas e hipoglicemia grave associada ao uso de sulfonilureias em comparação com a manutenção de monoterapia com metformina, porém os possíveis vieses comentados acima não permitem aplicar esses achados na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 06/08/2018.

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