quarta-feira, 12 de setembro de 2018

Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy


Terry J. Smith, George J. Kahaly, Daniel G. Ezra, James C. Fleming, Roger A. Dailey, Rosa A. Tang, Gerald J. Harris, Alessandro Antonelli, Mario Salvi, Robert A. Goldberg, James W. Gigantelli, Steven M. Couch, Erin M. Shriver, Brent R. Hayek, Eric M. Hink, Richard M. Woodward, Kathleen Gabriel, Guido Magni, and Raymond S. Douglas.

N Engl J Med 2017; 376:1748-61.

A oftalmopatia associada à tireoidopatia, condição comumente associada à doença de Graves, permanece um desafio terapêutico em muitos pacientes. O tratamento de primeira linha inclui glicocorticoides, porém tem eficácia limitada e efeitos adversos consideráveis. Uma nova proposta terapêutica é o inibidor do receptor de IGF-1 (teprotumumab),  fármaco testado neste estudo de fase II, que consistiu em um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, feito para determinar a eficácia e a segurança desta intervenção. Foram incluidos 88 pacientes, de 18 a 75 anos, com diagnóstico de orbitopatia em até 9 meses do início do quadro, CAS (clinical activity score) ≥ 4 (no olho mais afetado), sem tratamento prévio – exceção ao glicocorticoide oral até 6 semanas antes da entrada no estudo. O desfecho primário foi definido como a resposta no olho estudado com redução de 2 pontos ou mais no CAS e uma redução de 2 mm ou mais na proptose na semana 24.
A análise por intenção de tratar mostrou que 9 de 45 pacientes que receberam placebo (20%) e 29 de 42 pacientes que receberam teprotumumab (69%) tiveram resposta na semana 24 (OR ajustado 8,86 IC95% 3,29-23,8; P <0,001). Da mesma forma, na análise por protocolo, 8 dos 36 pacientes que receberam placebo (22%) e 26 dos 33 pacientes que receberam teprotumumab (79%) tiveram resposta na semana 24 (OR ajustado 12,73 IC95% 1,04-40,4); P <0,001). Além disso, pacientes em uso de teprotumumab tiveram melhora em qualidade de vida e na diplopia subjetiva. Quanto à avaliação da segurança, a maior parte dos eventos adversos foram leves, sem necessidade de tratamento, e se resolveram ainda durante a intervenção. O único evento adverso claramente relacionado ao teprotumumab foi hiperglicemia, a qual foi manejada nos pacientes com diabetes com aumento de medicações, ocorrendo retorno da glicemia aos valores anteriores após o término da intervenção. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:
·         O estudo poderia ter sido feito em comparação com glicocorticóides, atual medicação de primeira linha para tratamento de orbitopatia, e não placebo;
·         O potencial do teprotumumab em beneficiar pacientes com doença mais leve, menos ativa ou estável não foi avaliado;
·         A observação de longo prazo na fase de acompanhamento de um ano é necessária para avaliar a durabilidade da resposta;
·         Nenhuma imagem orbital foi realizada; assim, permanece incerto quais tecidos orbitais foram principalmente atingidos pela terapia com teprotumumab.

Pílula do Clube: Neste estudo de fase II, teprotumumab mostrou benefício em pacientes com orbitopatia de Graves ativa, de moderada a grave, após 24 semanas, quando comparado com placebo, ao reduzir a proptose e o CAS, e melhorar a qualidade de vida. No entanto, aguardam-se demais estudos (estudo fase III em andamento) para implementar o uso deste fármaco na prática clínica.


Discutido no Clube de Revista de 13/08/2018.

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