Saag KG, Wagman RB, Geusens P, Adachi JD, Messina OD, Emkey R, Chapurlat R, Wang A, Pannacciulli N, Lems WF.
Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(6):445-454.
O denosumab é
anticorpo monoclonal humano (IgG2) do RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-β Ligand), com ação
antireabsortiva óssea. Este estudo analisou seu uso vs. risedronato em pacientes com redução da densidade mineral óssea
(DMO) induzida por glicocorticóides. Entre 2012 e 2016 foram avaliados 1.312 pacientes de 79 centros
na América do Norte, Europa, América do Sul e Ásia. Em
associação com o autor correspondente a Amgem financiou, delineou a
metodologia e analisou os dados do estudo. Foram critérios de elegilibilidade: pacientes com idade ≥ 18 anos em uso de glicocorticoide com dose ≥ 7,5mg/dia
(prednisona ou equivalente). Os indivíduos com idade ≥ 50 anos deveriam ter dados
densitométricos de coluna lombar, colo de fêmur ou fêmur total com T-score ≤ - 2,0 ou ≤ - 1,0 se fratura
osteoporótica prévia; pacientes com menos de 50 anos de idade foram incluídos
se história de fratura osteoporótica. Foram critérios de exclusão: uso de
agentes que afetam o metabolismo ósseo, patologia óssea subjacente, vitamina D
baixa, anormalidades da calcemia e das paratireoides, doença tireoideana não
tratada ou descompensada, insuficiência adrenal primária, gestantes ou
planejamento de gravidez e lactação. Foram
arrolados 795 indivíduos; 505 estavam em uso de glicocorticóides há ≥ 3 meses (glucocorticoid-continuing) e 290 há
menos de 3 meses (glucocorticoid-initiating).
Os participantes de cada foram randomizados a receber denosumab 60mg a
cada 6/6 meses e placebo oral ou risedronato 5mg/dia e placebo injetável.
Independente da alocação foram prescritos a todos pacientes vitamina D 800U/dia
e cálcio 1 grama/dia. A DMO da coluna lombar (CL) foi avaliada em 10 dias, 6
meses e 12 meses de seguimento e de colo fêmur (CF) e fêmur total (FT) em 10
dias e 12 meses. Adicionalmente foram coletados exames laboratoriais de CTX e
P1NP aos 10 dias, 3, 4, 6 e 12 meses. Outro parâmetro avaliado foi o RX lateral
de coluna torácica e lombar, basal e aos 12 meses. O desfecho primário foi de
não inferioridade e o secundário de superioridade, para a porcentagem de mudança
da DMO da CL realizada aos 12 meses em relação ao basal em pacientes em uso
denosumab versus risedronato nos grupos de glucocorticoid-continuing e glucocorticoid-initiating.
O FT foi adicionalmente avaliado no desfecho secundário. Os desfechos
exploratórios incluíram análises da CL aos 6 meses, CF aos 12 meses e avaliação
de CTX e P1NP na população combinada. Os autores se basearam nos trabalhos de
Reid et al. (2000) e Cohen et al. (1999) para estabelecer a margem de não
inferioridade, que foi de -0,7% e -1,1%, para os grupos glucocorticoid-continuing e
glucocorticoid-initiating, respectivamente.
A amostra de pacientes (n=795)
foi composta principalmente por mulheres na pós-menopausa e com artrite
reumatoide ou polimialgia reumática como patologias de base para indicação de
glicocorticoides. O T-score médio entre os grupos variou de -0,9 (±1,9) a -2,0
(±1,4). A dose utilizada de glicocorticoide foi maior no grupo glucocorticoid-initiating (15,6mg ± 10,3
a 12,3mg ±8,1) em relação ao glucocorticoid-continuing
(11,1mg ± 7,7 a 16,6mg ±13,0). Não houve diferença na adesão ao tratamento
entre os grupos, com mais de 75% dos pacientes recebendo ≥ 80% da medicação
oral (risedronato ou placebo).
A
diferença média de mudança da porcentagem da DMO da CL aos 12 meses em relação
ao baseline entre os pacientes que
receberam denosumab vs. risedronato
no grupo glucocorticoid-continuing foi de
2.2% (IC 95% 1.4–3.0) e no
grupo glucocorticoid-initiating foi
de 2.2% (IC
95%1.4–3.0). O limite inferior do IC de 95% two-sided está acima da margem de inferioridade pré-determinada,
assim o denosumab
foi considerado não inferior ao risedronato nas duas subpopulações. Em relação
ao desfecho secundário o denosumab foi superior em relação ao risedronato na
DMO da CL, FT e CF em 12 meses, p< 0,002, p< 0,0001, p=0,004,
respectivamente, no grupo glucocorticoid-continuing
e p<0,007, p< 0,0001 e p=0,020, respectivamente, no grupo glucocorticoid-initiating. Na
subpopulação combinada a concentração sérica de marcadores de remodelamento
ósseo decresceu significativamente nos pacientes que receberam denosumab em
relação ao risedronato em todos períodos de tempo analisados. A incidência de
eventos adversos não foi diferente entre os tratamentos. Pontos levantados
durante a discussão foram:
·
A incidência de fraturas não vertebrais parece
ser significativamente diferente entre os pacientes que receberam denosumab
(n=20/398) vs. risedronato
(n=10/397);
·
A influência do patrocinador no estudo é muito
forte;
·
O desfecho primário mais apropriado deveria ser
a incidência de fraturas vertebrais (ou não vertebrais) e não dados indiretos
densitométricos;
·
Não fica claro porque não foram utilizados bisfosfonatos
de uso semanal ou mensal como grupo comparador.
Pílula do Clube: Em
usuários de corticoides em curto ou longo prazo (< 3 meses ou ≥ 3 meses) o
emprego do denosumab foi não inferior e superior ao risedronato diário em
relação à DMO em 12 meses da coluna lombar, fêmur total e colo de fêmur.
Discutido no Clube de Revista de
16/07/2018.
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