quarta-feira, 12 de setembro de 2018

Denosumab versus risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, double-dummy, non-inferiority study



Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(6):445-454.

            O denosumab é anticorpo monoclonal humano (IgG2) do RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-β Ligand), com ação antireabsortiva óssea. Este estudo analisou seu uso vs. risedronato em pacientes com redução da densidade mineral óssea (DMO) induzida por glicocorticóides. Entre 2012 e 2016  foram avaliados 1.312 pacientes de 79 centros na América do Norte, Europa, América do Sul e Ásia. Em associação com o autor correspondente a Amgem financiou, delineou a metodologia e analisou os dados do estudo. Foram critérios de elegilibilidade: pacientes com idade ≥ 18 anos em uso de  glicocorticoide com dose ≥ 7,5mg/dia (prednisona ou equivalente). Os indivíduos com idade ≥ 50 anos deveriam ter dados densitométricos de coluna lombar, colo de fêmur ou fêmur total com T-score  ≤ - 2,0 ou ≤ - 1,0 se fratura osteoporótica prévia; pacientes com menos de 50 anos de idade foram incluídos se história de fratura osteoporótica. Foram critérios de exclusão: uso de agentes que afetam o metabolismo ósseo, patologia óssea subjacente, vitamina D baixa, anormalidades da calcemia e das paratireoides, doença tireoideana não tratada ou descompensada, insuficiência adrenal primária, gestantes ou planejamento de gravidez e lactação. Foram arrolados 795 indivíduos; 505 estavam em uso de glicocorticóides há ≥ 3 meses (glucocorticoid-continuing) e 290 há menos de 3 meses (glucocorticoid-initiating). Os participantes de cada foram randomizados a receber denosumab 60mg a cada 6/6 meses e placebo oral ou risedronato 5mg/dia e placebo injetável. Independente da alocação foram prescritos a todos pacientes vitamina D 800U/dia e cálcio 1 grama/dia. A DMO da coluna lombar (CL) foi avaliada em 10 dias, 6 meses e 12 meses de seguimento e de colo fêmur (CF) e fêmur total (FT) em 10 dias e 12 meses. Adicionalmente foram coletados exames laboratoriais de CTX e P1NP aos 10 dias, 3, 4, 6 e 12 meses. Outro parâmetro avaliado foi o RX lateral de coluna torácica e lombar, basal e aos 12 meses. O desfecho primário foi de não inferioridade e o secundário de superioridade, para a porcentagem de mudança da DMO da CL realizada aos 12 meses em relação ao basal em pacientes em uso denosumab versus risedronato nos grupos de glucocorticoid-continuing e glucocorticoid-initiating. O FT foi adicionalmente avaliado no desfecho secundário. Os desfechos exploratórios incluíram análises da CL aos 6 meses, CF aos 12 meses e avaliação de CTX e P1NP na população combinada. Os autores se basearam nos trabalhos de Reid et al. (2000) e Cohen et al. (1999) para estabelecer a margem de não inferioridade, que foi de -0,7% e -1,1%, para os grupos glucocorticoid-continuing e glucocorticoid-initiating, respectivamente.
A amostra de pacientes (n=795) foi composta principalmente por mulheres na pós-menopausa e com artrite reumatoide ou polimialgia reumática como patologias de base para indicação de glicocorticoides. O T-score médio entre os grupos variou de -0,9 (±1,9) a -2,0 (±1,4). A dose utilizada de glicocorticoide foi maior no grupo glucocorticoid-initiating (15,6mg ± 10,3 a 12,3mg ±8,1) em relação ao glucocorticoid-continuing (11,1mg ± 7,7 a 16,6mg ±13,0). Não houve diferença na adesão ao tratamento entre os grupos, com mais de 75% dos pacientes recebendo ≥ 80% da medicação oral (risedronato ou placebo).
A diferença média de mudança da porcentagem da DMO da CL aos 12 meses em relação ao baseline entre os pacientes que receberam denosumab vs. risedronato no grupo glucocorticoid-continuing foi de 2.2% (IC 95% 1.4–3.0) e no grupo glucocorticoid-initiating foi de 2.2% (IC 95%1.4–3.0). O limite inferior do IC de 95% two-sided está acima da margem de inferioridade pré-determinada, assim o denosumab foi considerado não inferior ao risedronato nas duas subpopulações. Em relação ao desfecho secundário o denosumab foi superior em relação ao risedronato na DMO da CL, FT e CF em 12 meses, p< 0,002, p< 0,0001, p=0,004, respectivamente, no grupo glucocorticoid-continuing e p<0,007, p< 0,0001 e p=0,020, respectivamente, no grupo glucocorticoid-initiating. Na subpopulação combinada a concentração sérica de marcadores de remodelamento ósseo decresceu significativamente nos pacientes que receberam denosumab em relação ao risedronato em todos períodos de tempo analisados. A incidência de eventos adversos não foi diferente entre os tratamentos. Pontos levantados durante a discussão foram:
·         A incidência de fraturas não vertebrais parece ser significativamente diferente entre os pacientes que receberam denosumab (n=20/398) vs. risedronato (n=10/397);
·         A influência do patrocinador no estudo é muito forte;
·         O desfecho primário mais apropriado deveria ser a incidência de fraturas vertebrais (ou não vertebrais) e não dados indiretos densitométricos;
·         Não fica claro porque não foram utilizados bisfosfonatos de uso semanal ou mensal como grupo comparador.

Pílula do Clube: Em usuários de corticoides em curto ou longo prazo (< 3 meses ou ≥ 3 meses) o emprego do denosumab foi não inferior e superior ao risedronato diário em relação à DMO em 12 meses da coluna lombar, fêmur total e colo de fêmur.

Discutido no Clube de Revista de 16/07/2018.

Nenhum comentário:

Postar um comentário

Anabolic Effects of Nandrolone Decanoate in Patients Receiving Dialysis A Randomized Controlled Trial

Kisten L. Johansen, Kathleen Mulligan, Morris Schambelan JAMA 1999, 281(14):1275-81 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticl...