quinta-feira, 20 de setembro de 2018

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus

Wiebke Fenske, Julie Refardt, Irina Chifu, Ingeborg Schnyder, Bettina Winzeler, Juliana Drummond, Antônio Ribeiro-Oliveira, Tilman Drescher, Stefan Bilz, Deborah R. Vogt, Uwe Malzahn, Matthias Kroiss, Emanuel Christ, Christoph Henzen, Stefan Fischli, Anke Tönjes, Beat Mueller, Jochen Schopohl, Jörg Flitsch, Georg Brabant, Martin Fassnacht, and Mirjam Christ-Crain.

N Engl J Med 2018, 379:428-439

            O teste indireto de privação de água é atualmente o padrão ouro para o diagnóstico de Diabetes Insipidus (DI). No entanto, é tecnicamente complicado de ser realizado e os resultados podem ser imprecisos e de difícil interpretação. O presente estudo avaliou o desempenho diagnóstico de um teste que mede a copeptina estimulada osmoticamente por privação de água ou por infusão de solução salina hipertônica, em comparação com o teste indireto de privação hídrica. Este estudo internacional, multicêntrico e prospectivo foi realizado em 11 centros médicos terciários na Suíça, Alemanha e Brasil, de julho de 2013 a junho de 2017; as visitas de acompanhamento de 3 meses foram concluídas até setembro de 2017. Foram recrutados 156 pacientes ≥ 16 anos com poliúria hipotônica (diurese > 50 ml/kg/dia, osmolalidade urinária <800 mOsm/kg) ou com diagnóstico confirmado de DI central. Três pacientes foram excluídos das análises por terem DI nefrogênico e 12 pacientes foram excluídos por outras razões.
Os testes de privação de água e infusão salina hipertônica foram realizados em dias separados; seus protocolos são descritos em detalhe no artigo. Os critérios diagnósticos para copeptina estimulada por solução salina hipertônica na diferenciação da polidipsia primária (PP) do DI central foram sugeridos anteriormente pelo mesmo grupo de estudo e foram utilizados neste estudo: ponto de corte de copeptina plasmática de 4,9 pmol/L ou menos indicou DI central completo ou parcial, e nível superior a 4,9 pmol/L indicou PP.
Os objetivos primários foram: 1. Determinar se a medição de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica e durante a privação de água era superior ao teste indireto de privação de água, e 2. Determinar se a dosagem de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica não foi inferior à medida da copeptina durante a privação de água. O segundo objetivo seria testado somente se a superioridade pudesse ser mostrada para o primeiro objetivo. O tamanho da amostra foi estimado para o teste de não inferioridade: assumindo uma acurácia diagnóstica de 90% para a copeptina estimulada pela privação hídrica e uma margem de não inferioridade de 10%, um total de 115 pacientes que poderiam ser avaliados forneceriam 90% de poder para estabelecer a não inferioridade da copeptina estimulada por solução salina hipertônica comparada à copeptina estimulada por privação de hídrica.
 Dos 141 pacientes incluídos nas análises, 82 (58%) receberam um diagnóstico final de PP após os 3 meses de acompanhamento, e 59 (42%) de DI central. Entre os 59 pacientes que receberam o diagnóstico de DI central, o DI central completo foi diagnosticado em 36 pacientes (61%) e o DI central parcial em 23 (39%). A acurácia diagnóstica geral do teste de infusão de solução salina hipertônica foi significativamente maior do que a do teste indireto de privação de água (96,5% IC95% 92,1 a 98,6 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2; P <0,001). A acurácia diagnóstica do teste de infusão de solução salina hipertônica também foi claramente superior à do teste indireto de privação de água quando comparados apenas pacientes com DI central parcial com pacientes com PP (95,2% IC95% 89,4 a 98,1 vs. 73,3% IC95% 63,9 a 81,2;P <0,001). O nível de corte pré-especificado de copeptina estimulada por solução salina hipertônica de mais de 4,9 pmol/L teve 93,2% de sensibilidade (IC95% 83,5 a 98,1) e 100% de especificidade (IC95% 95,5 a 100,0) para discriminar entre PP e DI central. O nível de corte de copeptina mais preciso foi de 6,5 pmol/L (post hoc derivado), com acurácia diagnóstica de 97,9% (IC95% 93,9 a 99,6), sensibilidade de 94,9% (IC95% 85,9 a 98,9) e especificidade de 100% (IC95% 95,5 a 100,0). A precisão diagnóstica global da copeptina estimulada pela privação de água na diferenciação da PP do DI central foi significativamente menor do que a do teste indireto de privação de água (44,0% IC95% 35,7 a 52,5 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2). A medida dos níveis de copeptina estimulados pela privação de água não melhorou a discriminação diagnóstica (73% dos pacientes não atingiram a hiperosmolalidade após 16 horas de privação hídrica).
Os eventos adversos durante ambos os testes foram estritamente documentados, e os sintomas clínicos foram avaliados pelos pacientes de acordo com uma escala visual analógica que variou de 0 a 10, com 0 indicando ausência de sintomas e 10 indicando os sintomas mais graves imagináveis. Os pacientes classificaram como de pior realização o teste de privação de água do que o teste de infusão de solução salina hipertônica e tolerabilidade geral menor (38% dos pacientes preferiram o teste de privação de água, enquanto 62% preferiram o teste de infusão de solução salina hipertônica). Nove eventos adversos ocorreram durante a infusão de solução salina hipertônica e sete durante a privação de água. Um evento adverso grave foi relatado: hiponatremia induzida pela desmopressina após o teste de privação de água, que resultou na hospitalização do paciente. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         Não há padrão diagnóstico definido para poliúria hipotônica. Neste estudo os critérios para referência diagnóstica foram construídos baseados no conjunto de dados clínicos, resultados do teste indireto de privação de água e a resposta de cada paciente à terapia individual em uma visita de acompanhamento de 3 meses;
·         A avaliação simultânea da acurácia diagnóstica do teste indireto de privação de água e a utilização desses resultados na tomada de decisão final podem ter resultado em viés de incorporação. No entanto, se esse viés aconteceu, pode ter resultado em uma superestimação do desempenho diagnóstico do teste de privação de água;
·         Avaliando o estudo pelo STARD 2015 - “Standards for Reporting Diagnostic accuracy studies” - nos parece que o artigo atendeu a grande parte dos requisitos citados;

Pílula do Clube: Este estudo validou a dosagem de copeptina estimulada por solução salina hipertônica como um método diagnóstico que foi superior ao teste indireto de privação de água na diferenciação do DI central da polidipsia primária e na aceitação dos pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 17/09/2018.

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