Metformin exposure in first trimester of pregnancy and risk of all or specific congenital anomalies: exploratory case-control study

Given JE, Loane M, Garne E, Addor MC, Bakker M, Bertaut-Nativel B, Gatt M, Klungsoyr K, Lelong N, Morgan M, Neville AJ, Pierini A, Rissmann A, Dolk H.

BMJ 2018, 361:k2477.

https://www.bmj.com/content/361/bmj.k2477.long

Sabe-se que a metformina atravessa a placenta e expõe o feto a concentrações semelhantes às maternas. Até o momento, não há demonstrado aumento do risco de anomalias em animais, porém os estudos são limitados em humanos. O objetivo desse estudo foi avaliar se a exposição à metformina durante o primeiro trimestre da gravidez, para diabetes ou outras indicações, aumenta o risco de anomalias congênitas. Para isso foi realizado um estudo de caso-controle. Os casos foram definidos como bebês com um grupo específico de malformações e para cada uma das malformações todos os outros bebês (inclusive os com outras malformações) eram o grupo controle. Foram analisados 50.167 bebês afetados por anomalia congênita (41.242 não-genéticas e 8.925 genéticas), incluindo nascimentos, mortes fetais a partir de 20ª semanas de gestação e terminações de gravidez de anomalia fetal. Os resultados foram ajustados para idade materna, nascimento múltiplo e estado de diabetes materno.

Nos resultados, 168 bebês afetados por anomalia congênita (141 não genéticos e 27 genéticos) foram expostos à metformina, 3,3 por 1.000 nascimentos. Não foi encontrada maior proporção de exposição à metformina durante o primeiro trimestre entre os bebês com anomalias não-genéticas combinadas em comparação com controles (OR ajustado de 0,84 IC95% 0,55-1,30). DM2 e DMG aumentaram o risco de malformações não genéticas (OR 2,04 IC95%1,75-2,38 e 2,51 IC95%1,89-3,34). O único resultado significativo foi para atresia valvar pulmonar, porém esta malformação já foi associada a DM materno, sugerindo um achado relacionado a viés de confusão. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         A única associação do uso de metformina foi com atresia de valva pulmonar, porém este achado parece ser secundário a um viés de confusão;

·         O estudo não corrigiu para controle do DM e pode haver subnotificação do uso de metformina;

·         Os ensaios clínicos randomizados com metformina na gestação também demonstraram que a droga é segura.

Pílula do Clube: Os achados desse estudo apontam que a metformina pode ser usada com segurança na gestação. Um alerta para atresia de valva pulmonar que pode ter sido achado ocasional, porém vigilância deve ser feita nesse sentido.

Discutido no Clube de Revista de 09/07/2018