Elizabeth Roof, Cheri L Deal, Shawn E McCandless, Ronald L Cowan, Jennifer L Miller, Jill K Hamilton, Elizabeth R Roeder, Shana E McCormack, Tamanna R Roshan Lal, Hussein D Abdul-Latif, Andrea M Haqq, Kathryn S Obrynba, Laura C Torchen, Alaina P Vidmar, David H Viskochil, Jean-Pierre Chanoine, Carol K L Lam, Melinda J Pierce, Laurel L Williams, Lynne M Bird, Merlin G Butler, Diane E Jensen, Susan E Myers, Oliver J Oatman, Charumathi Baskaran, Laura J Chalmers, Cary Fu, Nathalie Alos, Scott D McLean, Ajay Shah, Barbara Y Whitman, Brent A Blumenstein, Sarah F Leonard, Jessica P Ernest, Joseph W Cormier, Sara P Cotter, Davis C Ryman
J Clin Endocrinol Metab 2023, 108(7):1696-1708.
https://academic.oup.com/jcem/article/108/7/1696/6986298?login=false
A Síndrome de Prader-Willi (Prader-Willi Syndrome - PWS) é uma condição genética causada pelo defeito da expressão paterna dos genes contidos na região 15q11-q13. Os efeitos endocrinológicos da PWS envolvem falhas no controle central da secreção hormonal, bem como alterações na sinalização endógena de fome/saciedade e de regulação emocional. A redução de hormônios produtores de ocitocina é reportada em modelos animais de PWS e em análises post mortem do tecido cerebral de indivíduos afetados, porém, as consequências da deficiência de ocitocina e os efeitos da sua reposição são desconhecidos.
O estudo de fase 3 CARE-PWS propôs-se a investigar o uso do análogo da ocitocina carbetocina e seus possíveis efeitos benéficos em hiperfagia, sintomas obsessivo-compulsivos, ansiedade e estresse associados à PWS. Trata-se de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico e de grupos paralelos conduzido em 24 centros localizados na Austrália, Estados Unidos e Canadá. Foram incluídos pacientes com PWS entre 7 e 18 anos, com escala HQ-CT basal ≥13 e CY-BOSS ≥9, que tinham um cuidador principal, com tratamento medicamentoso estável nos últimos 3 meses e sem novas intervenções ambientais no último mês. Foram excluídos pacientes que apresentavam sintomas psicóticos, faziam uso de medicamentos intranasais e que usaram medicação para perda de peso nos últimos 6 meses.
O objetivo principal do estudo era a comparação da dose de 9,6 mg de carbetocina intranasal 3x/dia vs placebo na melhora de sintomas de hiperfagia (avaliada pela score Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials - HQ-CT) e sintomas obsessivo-compulsivos (quantificada pela escala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale - CY-BOCS). Também foram analisados os mesmos desfechos para a dose de 3,2 mg 3x/dia, assim como realizadas análises de mudanças na pontuação dos scores PWS Anxiousness and Distress Behaviors Questionnaire (PAD-Q) Clinician-rated clinical global impression of change (CGI-C). Definiu-se como resposta uma alteração de 7,7 pontos na HQ-CT e 10,5 pontos na PAD-Q. Foi estimada uma amostra de 175 participantes para conferir um poder de >90% para detecção de alterações na escala de HQ-CT e >99% para alterações na escala CY-BOCS entre os grupos placebo e 9,6mg 3x/dia.
O CARE-PWS se deu em duas fases: período controlado por placebo (PCP) de 8 semanas, seguido de período de follow-up de 56 semanas. Durante o período de follow-up o grupo placebo passou para o grupo tratamento - metade para o grupo de 9,6 mg 3x/dia e metade para o grupo 3,2 mg 3x/dia. O grupo intervenção seguiu com o mesmo tratamento durante todo o período. Foram monitorizados efeitos adversos por exame físico, laboratoriais, sinais vitais e eletrocardiograma. O recrutamento do estudo foi prejudicado pela pandemia do COVID-19, resultando em uma população 68% do planejado (n=119). A análise não foi por intenção de tratar, sendo incluídos apenas pacientes que realizaram uma visita pós baseline a partir de março de 2020. Houve perda assimétrica de pacientes nos grupos - 19 pacientes no grupo que recebeu 9,6 mg vs 8 pacientes no grupo que recebeu 3,2 mg.
A dosagem de carbetocina de 9,6 mg não se mostrou superior ao placebo em nenhuma das análises. O grupo que recebeu 3,2 mg teve melhora de 5,4 pontos no HQ-CT score (P=0,016), 8,3 pontos no PADQ score (P=0,027) - respostas médias abaixo do que era considerado como clinicamente significativo pelos pesquisadores. 44% dos pacientes no grupo 3,2mg tiveram resposta clínica significante no HQ-CT score vs 13% no grupo placebo (P=0,03) e 41% resposta significativa no PADQ score vs 18% no placebo (P=0,027). Resultados semelhantes foram encontrados durante o follow-up dos pacientes que utilizaram inicialmente o placebo e posteriormente foram alocados para intervenção com 3,2 ou 9,6 mg. As respostas permaneceram estáveis durante todo o período de seguimento - sem aparente perda de efeito da medicação. O efeito adverso mais comum na população foi rubor - mais comum no grupo da dose de 9,6mg. Houve descontinuação desproporcional por alteração de comportamento no grupo de recebeu 9,6 mg vs 3,2 mg (n=6 vs 2, respectivamente). Todos os efeitos adversos de comportamento reportados durante o período de follow up se deram no grupo de 9,6 mg. Foram discutidos os seguintes aspectos durante o Clube de revista:
A pergunta clínica proposta pelo estudo não foi respondida - o CARE-PWS trial foi prejudicado pela pandemia e fugiu do cálculo amostral proposto;
Por se tratar de um estudo de avaliação comportamental, o controle do efeito placebo é mais desafiador;
O abandono do estudo desproporcional do estudo entre os grupos de 9,6 e 3,2 mg dificulta a interpretação dos resultados deste ensaio clínico;
A conclusão de que a medicação parece ser segura por parte dos pesquisadores nos pareceu precipitada, uma vez que uma porcentagem significativa do grupo 9,6 mg teve descontinuação por alteração de comportamento, inclusive com agressividade.
Pílula do Clube: segue inconclusiva a aplicação prática da reposição de carbetocina em hiperfagia e sintomas neuropsiquiátricos de pacientes com PWS. São necessários novos ensaios clínicos, particularmente com a dose de 3,2 mg 3x ao dia, para recomendações generalizadas no manejo destas questões clínicas.
Discutido no Clube de Revista de 30/10/2023.
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