Julio Rosenstock, Stephen C. Bain, Amoolya Gowda, Esteban Jódar, Bo Liang, Ildiko Lingvay, Tomoyuki Nishida, Roberto Trevisan, and Ofri Mosenzon, for the ONWARDS 1 Trial Investigators*
N Engl J Med 2023; 389:297-308
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303208
O tratamento do diabetes tipo 2 (DM2) é desafiador e exige uma abordagem escalonada e personalizada. Embora as terapias baseadas em incretinas tenham se tornado uma opção de primeira linha para muitos pacientes, a administração de insulina basal ainda desempenha um papel importante no controle glicêmico. No entanto, as preocupações em relação às injeções diárias e à possibilidade de redução da adesão ao tratamento podem prejudicar os resultados. Pacientes geralmente preferem menos injeções, e os benefícios de reduzir a frequência das injeções são apoiados por evidências clínicas com agonistas do GLP-1 semanal. Baseado nisso, foi proposta a criação da insulina icodec, uma forma de insulina com aplicação semanal e que se destaca como uma possível alternativa promissora.
O estudo ONWARDS 1 foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, aberto, de não inferioridade e conduzido em 143 centros de 12 países. O estudo apresentou duração de 78 semanas, sendo 52 semanas de fase inicial após randomizado para avaliar os desfechos primário e secundários e mais 26 semanas para avaliação da segurança. Teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da insulina icodec administrada uma vez por semana em comparação com a insulina glargina U100 administrada uma vez ao dia em adultos com DM2 sem uso prévio de insulina.
Os critérios de inclusão para o estudo foram: idade igual ou superior a 18 anos, diagnóstico de DM2 há pelo menos 6 meses, níveis de HbA1c entre 7% e 11%, ausência de uso prévio de insulina, com exceção de tratamentos curtos de até 14 semanas ou uso prévio para diabetes gestacional, IMC igual ou inferior a 40 e doses estáveis de outros medicamentos antidiabéticos por pelo menos 90 dias antes da inclusão no estudo. Já os critérios de exclusão abrangiam a presença de episódios de cetoacidose diabética nos últimos 90 dias, histórico recente de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização devido à angina instável ou ataque isquêmico transitório nos últimos 180 dias, insuficiência cardíaca de classe funcional NYHA 4, uso de corticosteroides, hormônios tireoidianos ou tratamento com orlistat, bem como retinopatia diabética grave.
No início do estudo, cada paciente recebia um glicosímetro e fitas para aferição de glicemia capilar, além de um aparelho de monitorização contínua de glicose (DexCom G6), cegado para o paciente e para os médicos e inserido apenas entre as semanas 48 e 52.
Os participantes foram randomizados 1:1 e a dose de insulina conforme um protocolo estabelecido pelos investigadores. Os médicos entravam em contato com os pacientes por meio de ligação telefônica ou então por meio de visita presencial. O ajuste da insulina era feito com base em três medições de glicemia de jejum, duas dos dias anteriores à avaliação e uma que era coleta no dia da visita. O desfecho primário foi estabelecido como a redução absoluta na HbA1c na 52ª semana de acompanhamento. Já o desfecho secundário foi caracterizado como o tempo no alvo da faixa glicêmica (70-180 mg/dL ao longo do dia). Além disso, avaliaram-se também desfechos de segurança, que incluíram episódios de hipoglicemia e mudança de peso corporal. O estudo foi financiado pela Novo Nordisk, com os investigadoresresponsáveis pela condução do ensaio e interpretação dos resultados.
Durante o período de triagem de novembro de 2020 a dezembro de 2022, 1192 pessoas foram avaliadas, das quais 176 (14,8%) foram excluídas na triagem e 32 desistiram antes da randomização. Um total de 492 indivíduos foram aleatoriamente designados para cada grupo do estudo. Dos 984 participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo, 954 (97,0%) concluíram a visita da semana 52 sem descontinuar o tratamento. A redução média da HbA1c foi de -1,55 pontos com a insulina icodec e de -1,35 pontos com a insulina glargina, com diferença de tratamento estimada de -0,19 pontos percentuais, confirmando a não inferioridade da icodec em relação à glargina. Além disso, conforme protocolo do estudo de avaliar a superidade da icodec – caso houvesse confirmação primeiro da hipótese de não inferioridade, os resultados obtidos forneceram poder estatístico (p = 0.02) para superioridade da icodec.
Em relação aos demais desfechos, os participantes que receberam icodec passaram mais tempo no alvo glicêmico do que aqueles que receberam glargina. Quanto à segurança, não houve diferença significativa nas taxas de hipoglicemia clinicamente significativa entre os grupos, e ambos os tratamentos foram geralmente bem tolerados, com taxas de eventos adversos semelhantes.
Pontos Fortes do Estudo:
Coorte multicêntrica e multinacional, proporcionando melhor validade externa
Continuação do tratamento com outros antidiabéticos, simulando melhor os cenários reais de tratamentos dos pacientes DM2
Duração do estudo, permitindo avaliação adequada do controle glicêmico e também da segurança dos tratamentos
Limitações do Estudo:
A ausência de um design duplo-cego e duplo-placebo, cuja escolha foi proposta pelos autores como forma de tentar minimziar o número de aplicações nos pacientes e manter a adesão acima do esperado.
A interrupção da monitorização contínua da glicose após períodos específicos e a incapacidade de usar medidas de glicose para ajustar a dose de insulina, o que poderia ter reduzido ainda mais a ocorrência de hipoglicemia, embora a taxa de eventos tenha sido bem baixa.
Pílula do Clube: apesar das limitações apontadas, os resultados do estudo nos mostram que a principal conclusão é de que a insulina icodec não é inferior à insulina glargina no controle glicêmico de pacientes DM2 sem uso prévio de insulina. A superioridade encontrada pelos autores é questionável e novos estudos são necessários para melhor avaliar a duração da insulina icodec e a eficácia em cenários reais.
Discutido no Clube de Revista de 28/08/2023.
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