David Russell-Jones, Tetsuya Babazono, Roman Cailleteau, Susanne Engberg, Concetta Irace, Maiken Ina Siegismund Kjaersgaard, Chantal Mathieu, Julio Rosenstock, Vincent Woo, David C Klonof
Lancet 2023, 402(10413):1636-1647.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02179-7/fulltext
Múltiplas injeções diárias de insulina ainda são o esquema de tratamento para diabetes tipo 1 (DM1) mais utilizado no mundo. Nos últimos anos, o tratamento para DM1 tem evoluído com o advento de insulinas de longa ação, como glargina e degludeca, e análogos de ação rápida. Mais recentemente, insulinas de muito longa ação vêm sendo desenvolvidas com o intuito de reduzir a frequência das injeções de insulina basal, aliviando, assim, a sobrecarga ao tratamento e melhorando controle glicêmico e risco de cetoacidose diabética.A ICODEC é um análogo de insulina basal em desenvolvimento que, devido ao longo tempo de meia-vida, pode ser administrado uma vez por semana em pacientes com DM2 e DM1.
A eficácia e segurança do vem sendo avaliadas pelo programa de estudos clínicos ONWARDS. O estudo ONWARDS 6 é o primeiro ensaio de fase 3 a investigar a eficácia e segurança da ICODEC administrada uma vez por semana em comparação com a insulina degludeca administrada uma vez por dia, ambas em combinação com insulina aspart às refeições, em indivíduos com DM1. Trata-se de um ensaio clínico randomizado de não inferioridade, multicêntrico em 99 locais em 12 países, controlado por agente ativo (ICODEC x degludeca), com seguimento de 52 semanas.
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de DM1, maiores de 18 anos, em tratamento com insulina basal e bolus por pelo menos um ano e com HBA1c menor de 10%. Pacientes gestantes, uso de demais medicações que pudessem interferir no controle glicêmico como corticóide, história de AVC, IAM ou angina nos últimos 180 dias e demais doenças crônicas foram excluídos. Os participantes foram randomizados na proporção de 1:1 para grupo de ICODEC + insulina asparte ou degludeca + asparte. Nem os participantes nem os investigadores estavam cegados para o tratamento do ensaio devido ao número de canetas de injeção necessárias para o mascaramento. As doses de insulina basal, assim como os ajustes de insulina rápida, foram realizados de acordo com o protocolo do estudo e o acompanhamento da glicemia foi realizado com aferição de glicemia capilar 4 vezes ao dia. Apesar de todos os pacientes terem recebido sensores de glicose intersticial, as medições das mesmas não foram utilizadas para ajustes de doses e sim a medidas de automonitoramento.
O desfecho primário do estudo foi a mudança na hemoglobina glicada entre o baseline e a semana 26. Desfechos secundários incluíram a HbA1c na semana 52; mudança da glicemia jejum na sem 26; tempo dentro do alvo [70–180 mg/dL] entre as semanas 22 e 26 e grau de satisfação ao tratamento. Medidas de segurança e eficácia realizadas nas semanas 52. Ao todo, 582 pacientes foram randomicamente designados para receber ICODEC (n=290) ou degludeca (n=292). A idade média da população foi de 44 anos, predominantemente de etnia branca (58%), com tempo de diabetes de cerca de 20 anos em ambos os grupos, e uma média de peso de 77 Kg (IMC médio de 26). Não houve diferença entre os grupos dentre as características iniciais. Na semana 26, a partir dos valores iniciais de 7,59% (ICODEC) e 7,63% (degludeca) para HbA1c, as mudanças médias estimadas foram de -0,47 pontos percentuais e -0,51 pontos percentuais, respectivamente (diferença de tratamento estimada 0,05 pontos percentuais [IC 95% -0,13 a 0,23]), confirmando a não inferioridade do ICODEC em relação ao Degludeca (P=0,0065). A mudança em relação a glicemia de jejum no grupo ICODEC foi maior tanto na semana 26 quanto na semana 52 (-33,66 x -15, 08; P=0,0003 e -33,81 x -10,46; P<0,0001, respectivamente).
Quanto aos demais desfechos analisados, a taxa global de hipoglicemia clinicamente significativa ou grave combinada foi maior com ICODEC em comparação com o degludeca (19,9 vs 10,4 eventos por paciente-ano de exposição; taxa de risco estimada 1,9 [IC 95% 1,5 a 2,3]; P<0,0001) tanto na semana 26 quanto na semana 52. No entanto, o tempo no alvo (glicemia entre 70 - 180 mg/dL) em ambos grupos foi semelhante, em torno de 60%, assim como o tempo acima (>180 mg/dL), que variou entre 37% a 39%. O tempo em hipoglicemia, apesar dos dados de maior prevalência de hipoglicemias relatado previamente, foi inferior aos estudos prévios, com média de 1% no grupo ICODEC e 0,7% no grupo degludeca entre as semanas 22 - 26, e 0,8% e 0,8% entre as semanas 48 - 52.
As doses totais de insulina foram semelhantes entre os grupos ao final do estudo, no entanto, o grupo com ICODEC apresentou uma média de dose de insulina basal mais elevada e uma menor média de dose de insulina bolus em relação à Degludeca. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, com taxa de eventos adversos graves de 8% dentre os participantes que receberam ICODEC e 7% nos que receberam degludeca. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
A indústria farmacêutica que produz a ICODEC teve papel no desenho e condução do estudo, assim como na coleta de dados, na gestão de dados, na análise de dados e na interpretação de dados, preparação, revisão e aprovação do artigo;
A população do estudo com controle relativamente bom, afetando a validade externa.
Pílula do Clube: o uso semanal da ICODEC demonstrou não inferioridade em relação à redução de HbA1c em comparação com o uso diário da degludeca em pacientes com DM1, porém esteve associado a maior risco de hipoglicemia grave e clinicamente significativa.
Discutido no Clube de Revista 13/11/2023.
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